КРОВЕТВОРЕНИЕ (ГЕМОПОЭЗ)

Гемопоэзом (haemopoesis) называют развитие крови. Различают эмбриональный гемопоэз, который происходит в эмбриональный период и приводит к развитию крови как ткани, и постэмбриональный гемопоэз, который представляет собой процесс физиологической регенерации крови.

Развитие эритроцитов называют эритропоэзом, развитие гранулоцитов - гранутоцитопоэзом, тромбоцитов - тромбоцитопоэзом, развитие моноцитов - моноцитопоэзом, развитие лимфоцитов и иммуноцитов - лимфоцито-и иммуноцитопоэзом.

7.4.1. Эмбриональный гемопоэз

В развитии крови как ткани в эмбриональный период можно выделить три основных этапа, последовательно сменяющих друг друга: 1) мезобластический, когда начинается развитие клеток крови во внезаро-дышевых органах - мезенхиме стенки желточного мешка и хориона (с 3-й по 9-ю нед развития зародыша человека) и появляется первая генерация стволовых клеток крови; 2) печеночный, который начинается в печени с 5-6-й нед развития зародыша, когда печень становится основным органом гемопоэза, в ней образуется вторая генерация СКК. Кроветворение в печени достигает максимума через 5 мес и завершается перед рождением. СКК печени заселяют вилочковую железу (здесь, начиная с 7-8-й нед, развиваются Т-лимфоциты), селезенку (гемопоэз начинается с 12-й нед) и лимфатические узлы (гемопоэз отмечается с 10-й нед); 3) медуллярный (костномозговой) - появление третьей генерации СКК в костном мозге, где гемопоэз начинается с 10-й нед и постепенно нарастает к рождению, а после рождения костный мозг становится центральным органом гемопоэза.

Кроветворение в стенке желточного мешка. У человека оно начинается в конце 2-й - начале 3-й нед эмбрионального развития. В мезенхиме стенки желточного мешка обособляются зачатки сосудистой крови, или

кровяные островки. В них мезенхимные клетки теряют отростки, округляются и преобразуются в стволовые клетки крови. Клетки, ограничивающие кровяные островки, уплощаются, соединяются между собой и образуют эндотелиальную выстилку будущего сосуда. Часть СКК дифференцируются в первичные клетки крови (бласты), крупные клетки с базофиль-ной цитоплазмой и ядром, в котором хорошо заметны крупные ядрышки (рис. 7.14). Большинство первичных кровяных клеток митотически делятся и превращаются в первичные эритробласты, характеризующиеся крупным размером (мегалобласты). Это превращение совершается в связи с накоплением эмбрионального гемоглобина в цитоплазме бластов, при этом сначала образуются полихроматофильные эритробласты, а затем ацидофильные эри-тробласты с большим содержанием гемоглобина. В некоторых первичных эритробластах ядра подвергаются кариорексису и удаляются из клеток, в других клетках ядра сохраняются. В результате образуются безъядерные и ядросодержащие первичные эритроциты, отличающиеся большим размером от ацидофильных эритробластов и поэтому получившие название мегало-цитов. Такой тип кроветворения называется мегалобластическим. Он характерен для эмбрионального периода, но может появляться в постнатальном периоде при некоторых заболеваниях (злокачественное малокровие).

Наряду с мегалобластическим в стенке желточного мешка начинается нормобластическое кроветворение, при котором из бластов образуются вторичные эритробласты; сначала по мере накопления в их цитоплазме гемоглобина они превращаются в полихроматофильные эритробласты, далее в нормобласты, из которых образуются вторичные эритроциты (нормоци-ты); размеры последних соответствуют эритроцитам (нормоцитам) взрослого человека (см. рис. 7.14, а). Развитие эритроцитов в стенке желточного мешка происходит внутри первичных кровеносных сосудов, т. е. интраваску-лярно. Одновременно экстраваскулярно из бластов, расположенных вокруг сосудов, дифференцируется небольшое количество гранулоцитов - ней-трофилов и эозинофилов. Часть СКК остается в недифференцированном состоянии и разносится током крови по различным органам зародыша, где происходит их дальнейшая дифференцировка в клетки крови или соединительной ткани. После редукции желточного мешка основным кроветворным органом временно становится печень.

Кроветворение в печени. Печень закладывается примерно на 3-4-й нед эмбрионального развития, а с 5-й нед она становится центром кроветворения. Кроветворение в печени происходит экстраваскулярно, по ходу капилляров, врастающих вместе с мезенхимой внутрь печеночных долек. Источником кроветворения в печени служат стволовые клетки крови, из которых образуются бласты, дифференцирующиеся во вторичные эритроциты. Процесс их образования повторяет описанные выше этапы образования вторичных эритроцитов. Одновременно с развитием эритроцитов в печени образуются зернистые лейкоциты, главным образом нейтрофильные и ацидофильные. В цитоплазме бласта, становящейся более светлой и менее базофильной, появляется специфическая зернистость, после чего ядро приобретает неправильную форму. Кроме гранулоцитов, в печени формируют-

Рис. 7.14. Эмбриональный гемопоэз (по А. А. Максимову):

а - кроветворение в стенке желточного мешка зародыша морской свинки: 1 - мезенхимальные клетки; 2 - эндотелий стенки сосудов; 3 - первичные кровяные клетки-бласты; 4 - митотически делящиеся бласты; б - поперечный срез кровяного островка зародыша кролика 8,5 сут: 1 - полость сосуда; 2 - эндотелий; 3 - интра-васкулярные кровяные клетки; 4 - делящаяся кровяная клетка; 5 - формирование первичной кровяной клетки; 6 - энтодерма; 7 - висцеральный листок мезодермы; в - развитие вторичных эритробластов в сосуде зародыша кролика 13,5 сут: 1 - эндотелий; 2 - проэритробласты; 3 - базофильные эритробласты; 4 - поли-хроматофильные эритробласты; 5 - оксифильные (ацидофильные) эритробласты (нормобласты); 6 - оксифильный (ацидофильный) эритробласт с пикнотическим ядром; 7 - обособление ядра от оксифильного (ацидофильного) эритробласта (нор-мобласта); 8 - вытолкнутое ядро нормобласта; 9 - вторичный эритроцит; г - кроветворение в костном мозге зародыша человека с копчиково-теменной длиной тела 77 мм. Экстраваскулярное развитие клеток крови: 1 - эндотелий сосуда; 2 - бласты; 3 - нейтрофильные гранулоциты; 4 - эозинофильный миелоцит

ся гигантские клетки - мегакариоциты. К концу внутриутробного периода кроветворение в печени прекращается.

Кроветворение в тимусе. Вилочковая железа закладывается в конце 1-го мес внутриутробного развития, и на 7-8-й нед ее эпителий начинает заселяться стволовыми клетками крови, которые дифференцируются в лимфоциты тиму-

са. Увеличивающееся число лимфоцитов тимуса дает начало Т-лимфоцитам, заселяющим Т-зоны периферических органов иммунопоэза.

Кроветворение в селезенке. Закладка селезенки происходит в конце 1-го мес внутриутробного развития. Из вселяющихся в нее стволовых клеток происходит экстраваскулярное образование всех видов форменных элементов крови, т. е. селезенка в эмбриональном периоде представляет собой универсальный кроветворный орган. Образование эритроцитов и гранулоци-тов в селезенке достигает максимума на 5-м мес внутриутробного развития. После этого в ней начинает преобладать лимфоцитопоэз.

Кроветворение в лимфатических узлах. Первые закладки лимфатических узлов у человека появляются на 7-8-й нед эмбрионального развития. Большинство лимфатических узлов развиваются на 9-10-й нед. В этот же период начинается проникновение в лимфатические узлы стволовых клеток крови, из которых дифференцируются эритроциты, гранулоциты и мегака-риоциты. Однако формирование этих элементов быстро подавляется образованием лимфоцитов, составляющих основную часть клеток лимфатических узлов. Появление единичных лимфоцитов происходит уже на 8-15-й нед развития, однако массовое «заселение» лимфатических узлов предшественниками Т- и В-лимфоцитов начинается с 16-й нед, когда формируются посткапиллярные венулы, через стенку которых осуществляется процесс миграции клеток. Из клеток-предшественников дифференцируются лим-фобласты (большие лимфоциты), а далее средние и малые лимфоциты. Дифференцировка Т- и В-лимфоцитов происходит в Т- и В-зависимых зонах лимфатических узлов.

Кроветворение в костном мозге. Закладка костного мозга осуществляется на 2-м мес внутриутробного развития. Первые гемопоэтические элементы появляются на 12-й нед развития; в это время основную их массу составляют эритробласты и предшественники гранулоцитов. Из СКК в костном мозге формируются все форменные элементы крови, развитие которых происходит экстраваскулярно (см. рис. 7.14, г). Часть СКК сохраняются в костном мозге в недифференцированном состоянии, они могут расселяться по другим органам и тканям и являться источником развития клеток крови и соединительной ткани. Таким образом, костный мозг становится центральным органом, осуществляющим универсальный гемопоэз, и остается им в течение постнатальной жизни. Он обеспечивает стволовыми кроветворными клетками тимус и другие органы гемопоэза.

7.4.2. Постэмбриональный гемопоэз

Постэмбриональный гемопоэз представляет собой процесс физиологической регенерации крови (клеточное обновление), который компенсирует физиологическое разрушение дифференцированных клеток. Миелопоэз происходит в миелоидной ткани (textus myeloideus), расположенной в эпифизах трубчатых и полостях многих губчатых костей (см. главу 14). Здесь развиваются форменные элементы крови: эритроциты, гранулоциты, моноциты, кровяные пластинки, предшественники лимфоцитов. В миелоид-

ной ткани находятся стволовые клетки крови и соединительной ткани. Предшественники лимфоцитов постепенно мигрируют и заселяют такие органы, как тимус, селезенка, лимфатические узлы и др.

Лимфопоэз происходит в лимфоидной ткани (textus lymphoideus), которая имеет несколько разновидностей, представленных в тимусе, селезенке, лимфатических узлах. Она выполняет основные функции: образование Т- и В-лимфоцитов и иммуноцитов (плазмоцитов и др.).

СКК являются плюрипотентными (полипотентными) предшественниками всех клеток крови и относятся к самоподдерживающейся популяции клеток. Они редко делятся. Впервые представление о родоначальных клетках крови сформулировал в начале XX в. А. А. Максимов, который считал, что по своему строению они сходны с лимфоцитами. В настоящее время это представление нашло подтверждение и дальнейшее развитие в новейших экспериментальных исследованиях, проводимых главным образом на мышах. Выявление СКК стало возможным при применении метода коло-ниеобразования.

Экспериментально (на мышах) показано, что при введении смертельно облученным животным (утратившим собственные кроветворные клетки) взвеси клеток красного костного мозга или фракции, обогащенной СКК, в селезенке появляются колонии клеток - потомков одной СКК. Пролиферативную активность СКК модулируют колониестимулирующие факторы (КСФ), интерлейкины (ИЛ-3 и др.). Каждая СКК в селезенке образует одну колонию и называется селезеночной колониеобразующей единицей (КОЕ-С). Подсчет колоний позволяет судить о количестве стволовых клеток, находящихся во введенной взвеси клеток. Таким образом, было установлено, что у мышей на 105 клеток костного мозга приходится около 50 стволовых клеток. Исследование очищенной фракции стволовых клеток с помощью электронного микроскопа позволяет сделать вывод, что по ультраструктуре они очень близки к малым темным лимфоцитам.

Исследование клеточного состава колоний выявляет две линии их диф-ференцировки. Одна линия дает начало мультипотентной клетке - родоначальнику гранулоцитарного, эритроцитарного, моноцитарного и мега-кариоцитарного дифферонов гемопоэза (КОЕ-ГЭММ). Вторая линия дает начало мультипотентной клетке - родоначальнику лимфопоэза (КОЕ-Л) (рис. 7.15). Из мультипотентных клеток дифференцируются олигопотент-ные (КОЕ-ГМ) и унипотентные родоначальные (прогениторные) клетки. Методом колониеобразования определены родоначальные унипотентные клетки для моноцитов (КОЕ-М), нейтрофилов (КОЕ-Гн), эозинофилов (КОЕ-Эо), базофилов (КОЕ-Б), эритроцитов (БОЕ-Э и КОЕ-Э), мегака-риоцитов (КОЕ-МГЦ), из которых образуются клетки-предшественники (прекурсорные). В лимфопоэтическом ряду выделяют унипотентные клетки - предшественники В-лимфоцитов и соответственно Т-лимфоцитов. Полипотентные (плюрипотентные и мультипотентные), олигопотентные и унипотентные клетки морфологически не различаются.

Все приведенные выше стадии развития клеток составляют четыре основных компартмента: I - стволовые клетки крови (плюрипотентные, полипо-

Рис. 7.15. Постэмбриональный гемопоэз, окраска азуром II-эозином (по Н. А. Юриной).

Стадии дифференцировки крови: I-IV - морфологически неидентифицируе-мые клетки; V, VI - морфологически идентифицируемые клетки. Б - базофил;

БОЕ - бурстобразующая единица; Г - гранулоциты; Гн - гранулоцит нейтрофильный; КОЕ - колониеобразующие единицы; КОЕ-С - селезеночная колониеобразующая единица; Л - лимфоцит; Лск - лимфоидная стволовая клетка; М - моноцит; Мег - мегакариоцит; Эо - эозинофил; Э - эритроцит. Ретикулоцит окрашен суправитально

тентные); II - коммитированные родоначальные клетки (мультипотентные); III - коммитированные родоначальные (прогенторные) олигопотентные и унипотентные клетки; IV - клетки-предшественники (прекурсорные).

Дифференцировка полипотентных клеток в унипотентные определяется действием ряда специфических факторов - эритропоэтинов (для эритро-бластов), гранулопоэтинов (для миелобластов), лимфопоэтинов (для лим-фобластов), тромбопоэтинов (для мегакариобластов) и др.

Из каждой клетки-предшественника образуется конкретный вид клеток. Клетки каждого вида при созревании проходят ряд стадий и в совокупности образуют компартмент созревающих клеток (V). Зрелые клетки представляют последний компартмент (VI). Все клетки V и VI компартментов морфологически можно идентифицировать (рис. 7.15).

Эритроцитопоэз

Родоначальником эритроидных клеток человека, как и других клеток крови, является полипотентная стволовая клетка крови, способная формировать в культуре костного мозга колонии. Полипотентная СКК в результате дивергентной дифференцировки дает два типа мультипотентных частично коммитированных кроветворных клеток: 1) коммитированные к лимфо-идному типу дифференцировки (Лск, КОЕ-Л); 2) КОЕ-ГЭММ - единицы, образующие смешанные колонии, состоящие из гранулоцитов, эритроцитов, моноцитов и мегакариоцитов (аналог КОЕ-С in vitro). Из второго типа мультипотентных кроветворных клеток дифференцируются унипотентные единицы: бурстобразующая (БОЕ-Э) и колониеобразующая (КОЕ-Э) эри-троидные клетки, которые являются коммитированными родоначальными клетками эритропоэза.

БОЕ-Э - взрывообразующая, или бурстобразующая, единица (burst - взрыв) по сравнению с КОЕ-Э является менее дифференцированной. БОЕ-Э может при интенсивном размножении быстро образовать крупную колонию клеток. БОЕ-Э в течение 10 сут осуществляет 12 делений и образует колонию из 5000 эритроцитарных клеток с незрелым фетальным гемоглобином (HbF). БОЕ-Э малочувствительна к эритропоэтину и вступает в фазу размножения под влиянием интерлейкина-3 (бурстпромоторная активность), вырабатываемого моноцитами - макрофагами и Т-лимфоцитами. Интерлейкин-3 (ИЛ-3) является гликопротеином с молекулярной массой 20-30 килодальтон. Он активирует ранние полипотентные СКК, обеспечивая их самоподдержание, а также запускает дифференцировку полипотент-ных клеток в коммитированные клетки. ИЛ-3 способствует образованию клеток (КОЕ-Э), чувствительных к эритропоэтину.

КОЕ-Э по сравнению с БОЕ-Э - более зрелая клетка. Она чувствительна к эритропоэтину, под влиянием которого размножается (в течение 3 сут делает 6 делений), формирует более мелкие колонии, состоящие примерно из 60 эри-троцитарных элементов. Количество эритроидных клеток, образуемых в сутки из КОЕ-Э, в 5 раз меньше аналогичных клеток, образуемых из БОЕ-Э.

Таким образом, БОЕ-Э содержат клетки-предшественники эритроцитов, которые способны генерировать тысячи эритроидных прекурсоров

Рис. 7.16. Последовательные стадии дифференцировки проэритробласта в эритроцит: А - проэритробласт; Б - базофильный эритробласт; В - полихроматофильный эритробласт; Г - ацидофильный эритробласт (нормобласт); Д - выталкивание ядра из ацидофильного эритробласта; Е - ретикулоцит; Ж - пикнотичное ядро; З - эритроцит. 1 - ядро; 2 - рибосомы и полирибосомы; 3 - митохондрии; 4 - гранулы гемоглобина

(предшественников). Они содержатся в малом количестве в костном мозге и крови благодаря частичному самоподдержанию и миграции из компарт-мента мультипотентных кроветворных клеток. КОЕ-Э является более зрелой клеткой, образующейся из пролиферирующей БОЕ-Э.

Эритропоэтин - гликопротеиновый гормон, образующийся в юкста-гломерулярном аппарате (ЮГА) почки (90 %) и печени (10 %) в ответ на снижение парциального давления кислорода в крови (гипоксия) и запускающий эритропоэз из КОЕ-Э. Под его влиянием КОЕ-Э дифференцируются в проэритробласты, из которых образуются эритробласты (базофиль-ные, полихроматофильные, ацидофильные), ретикулоциты и эритроциты. Образующиеся из КОЕ-Э эритроидные клетки морфологически идентифицируются (рис. 7.16). Сначала образуется проэритробласт.

Проэритробласт - клетка диаметром 14-18 мкм, имеющая большое круглое ядро с мелкозернистым хроматином, одно-два ядрышка, слабобазо-фильную цитоплазму, в которой содержатся свободные рибосомы и полисомы, слаборазвитые комплекс Гольджи и гранулярная эндоплазматическая сеть. Базофильный эритробласт - клетка меньшего размера (13-16 мкм). Его ядро содержит больше гетерохроматина. Цитоплазма клетки обладает хорошо выраженной базофильностью в связи с накоплением в ней рибосом, в которых начинается синтез Нb. Полихроматофильный эритробласт - клетка размером 10-12 мкм. Ее ядро содержит много гетерохроматина. В цитоплазме клетки накапливается синтезируемый на рибосомах НЬ, окрашивающийся эозином, благодаря чему она приобретает серовато-фиолетовый цвет. Проэритробласты, базофильные и полихроматофильные эритробла-сты способны размножаться путем митоза, поэтому в них часто видны фигуры деления.

Следующая стадия дифференцировки - образование ацидофильного (оксифилия) эритробласта (нормобласта). Это клетка небольшого размера (8-10 мкм), имеющая маленькое пикнотичное ядро. В цитоплазме эритро-

бласта содержится много НЬ, обеспечивающего ее ацидофилию (оксифи-лию) - окрашивание эозином в ярко-розовый цвет. Пикнотическое ядро выталкивается из клетки, в цитоплазме сохраняются лишь единичные органеллы (рибосомы, митохондрии). Клетка утрачивает способность к делению.

Ретикулоцит - постклеточная структура (безъядерная клетка) с небольшим содержанием рибосом, обусловливающих наличие участков базофи-лии, и преобладанием НЬ, что в целом дает многоцветную (полихромную) окраску (поэтому эта клетка получила название «полихроматофильный эритроцит»). При выходе в кровь ретикулоцит созревает в эритроцит в течение 1-2 сут. Эритроцит - это клетка, образующаяся на конечной стадии дифференцировки клеток эритроидного ряда. Период образования эритроцита, начиная со стадии проэритробласта, занимает 7 сут.

Таким образом, в процессе эритропоэза происходят уменьшение размера клетки в 2 раза (см. рис. 7.16); уменьшение размера и уплотнение ядра и его выход из клетки; уменьшение содержания РНК, накопление НЬ, сопровождаемые изменением окраски цитоплазмы - от базофильной до полихро-матофильной и ацидофильной; потеря способности к делению клетки. Из одной СКК в течение 7-10 сут в результате 12 делений образуется около 2000 зрелых эритроцитов.

Эритропоэз у млекопитающих и человека протекает в костном мозге в особых морфофункциональных ассоциациях, получивших название эри-тробластических островков, впервые описанных французским гематологом М. Бесси (1958). Эритробластический островок состоит из макрофага, окруженного одним или несколькими слоями эритроидных клеток, развивающихся из унипотентной КОЕ-Э, вступившей в контакт с макрофагом КОЕ-Э. Образующиеся из нее клетки (от проэритробласта до ретикулоцита) удерживаются в контакте с макрофагом его рецепторами (сиалоадгезинами и др.) (рис. 7.17, 7.18).

У взрослого организма потребность в эритроцитах обычно обеспечивается за счет усиленного размножения полихроматофильных эритробластов (гомопластический гемопоэз). Однако, когда потребность организма в эритроцитах возрастает (например, при потере крови), эритробласты начинают развиваться из предшественников, а последние - из стволовых клеток (гетеропластический эритропоэз).

В норме из костного мозга в кровь поступают только эритроциты и рети-кулоциты.

Гранулоцитопоэз

Источниками гранулоцитопоэза являются также СКК и мультипотент-ные КОЕ-ГЭММ (см. рис. 7.15). В результате дивергентной дифференци-ровки через ряд промежуточных стадий в трех различных направлениях образуются гранулоциты трех видов: нейтрофилы, эозинофилы и базофилы. Клеточные диффероны для гранулоцитов представлены следующими формами: СКК → КОЕ-ГЭММ → КОЕ-ГМ → унипотентные предшественники (КОЕ-Б, КОЕ-Эо, КОЕ-Гн) → миелобласт → промиелоцит → миелоцит →

Рис. 7.17. Динамика развития эритробластического островка (по М. Бесси и соавт., с изменениями):

а - схема: 1 - цитоплазма макрофага; 2 - отростки макрофага; 3 - базофильные эритробласты; 4 - полихроматофильные эритробласты; 5 - ацидофильный эритро-бласт; 6 - ретикулоцит; б - срез эритроидного островка: 1 - макрофаг; 2 - эритроциты; 3 - митотически делящийся эритробласт. Электронная микрофотография по Ю. М. Захарову. Увеличение 8000

Рис. 7.18. Развитие эритроцитов в печени плода человека:

а, б - 15-недельный плод (увеличение 6000); в - 20-недельный плод (увеличение 15 000). 1 - эксцентрично расположенное ядро эритробласта; 2 - обособление пикнотического ядра ацидофильного эритробласта; 3 - отделение пикнотического ядра с узким ободком цитоплазмы от ацидофильного эритробласта; 4 - ретикулоцит с единичными органеллами (указано стрелками). Электронная микрофотография (по Замбони)

Рис. 7.19. Дифференцировка нейтрофильного гранулоцита в костном мозге (по Д. Байнтону, М. Фарквару, Дж. Элиоту, с изменениями):

А - миелобласт; Б - промиелоцит; В - миелоцит; Г - метамиелоцит; Д - палоч-коядерный нейтрофильный гранулоцит (нейтрофил); Е - сегментоядерный нейтрофильный гранулоцит. 1 - ядро; 2 - первичные (азурофильные) гранулы; 3 - комплекс Гольджи; 4 - вторичные - специфические гранулы

метамиелоцит → палочкоядерный гранулоцит → сегментоядерный гранулоцит.

По мере созревания гранулоцитов клетки уменьшаются в размерах, изменяется форма их ядер от округлой до сегментированной, в цитоплазме накапливается специфическая зернистость (рис. 7.19).

Миелобласты (myeloblastus), дифференцируясь в направлении того или иного гранулоцита, дают начало промиелоцитам (promyelocytus) (см. рис. 7.15). Это крупные клетки, содержащие овальное или круглое светлое ядро, в котором имеется несколько ядрышек. Около ядра располагается ясно выраженная центросома, хорошо развиты комплекс Гольджи, лизосомы. Цитоплазма слегка базофильна. В ней накапливаются первичные (азуро-фильные) гранулы, которые характеризуются высокой активностью мие-лопероксидазы, а также кислой фосфатазы, т. е. относятся к лизосомам. Промиелоциты делятся митотически. Специфическая зернистость отсутствует.

Нейтрофильные миелоциты (myelocytus neutrophilicus) имеют размер от 12 до 18 мкм. Эти клетки размножаются митозом. Цитоплазма их становится диффузно ацидофильной, в ней появляются наряду с первичными вторичные (специфические) гранулы, характеризующиеся меньшей электронной плотностью. В миелоцитах обнаруживаются все органеллы. Количество митохондрий невелико. Эндоплазматическая сеть состоит из пузырьков. Рибосомы располагаются на поверхности мембранных пузырьков, а также диффузно в цитоплазме. По мере размножения нейтрофильных миелоцитов круглое или овальное ядро становится бобовидным, начинает окрашиваться темнее, хроматиновые глыбки становятся грубыми, ядрышки исчезают.

Такие клетки уже не делятся. Это метамиелоциты (metamyelocytus) (см. рис. 7.19). В цитоплазме увеличивается число специфических гранул. Если метамиелоциты встречаются в периферической крови, то их называют юными формами. При дальнейшем созревании их ядро приобретает вид изогнутой палочки. Подобные формы получили название палочкоядерных гранулоцитов. Затем ядро сегментируется, и клетка становится сегментоядер-ным нейтрофильным гранулоцитом. Полный период развития нейтрофильного гранулоцита составляет около 14 сут, при этом период пролиферации продолжается около 7,5 сут, а постмитотический период дифференцировки - около 6,5 сут.

Эозинофильные (ацидофильные) миелоциты (см. рис. 7.15) представляют собой клетки округлой формы диаметром (на мазке) около 14-16 мкм. По характеру строения ядра они мало отличаются от нейтрофильных миелоци-тов. Цитоплазма их заполнена характерной эозинофильной зернистостью. В процессе созревания миелоциты митотически делятся, а ядро приобретает подковообразную форму. Такие клетки называются ацидофильными мета-миелоцитами. Постепенно в средней части ядро истончается и становится двудольчатым, в цитоплазме увеличивается количество специфических гранул. Клетка утрачивает способность к делению.

Среди зрелых форм различают палочкоядерные и сегментоядерные эозино-фильные гранулоциты с двудольчатым ядром.

Базофильные миелоциты (см. рис. 7.15) встречаются в меньшем количестве, чем нейтрофильные или эозинофильные миелоциты. Размеры их примерно такие же, как и эозинофильных миелоцитов; ядро округлой формы, без ядрышек, с рыхлым расположением хроматина. Цитоплазма базофильных миелоцитов содержит в широко варьирующих количествах специфические базофильные зерна неодинаковых размеров, которые проявляют мета-хромазию при окрашивании азуром и легко растворяются в воде. По мере созревания базофильный миелоцит превращается в базофильный метамиелоцит, а затем в зрелый базофильный гранулоцит.

Все миелоциты, особенно нейтрофильные, обладают способностью фагоцитировать, а начиная с метамиелоцита, приобретают подвижность.

У взрослого организма потребность в лейкоцитах обеспечивается за счет размножения миелоцитов. При кровопотерях, например, миелоциты начинают развиваться из миелобластов, а последние из унипотентных и поли-потентных СКК.

Мегакариоцитопоэз. Тромбоцитопоэз

Кровяные пластинки образуются в костном мозге из мегакариоцитов - гигантских по величине клеток, которые дифференцируются из СКК, проходя ряд стадий. Последовательные стадии развития можно представить следующим клеточным диффероном: СКК → КОЕ-ГЭММ → КОЕ-МГЦ → мегакариобласт → промегакариоцит → мегакариоцит → тромбоциты (кровяные пластинки). Весь период образования пластинок составляет около 10 сут (см. рис. 7.15).

Мегакариобласт (megacaryoblastus) - клетка диаметром 15-25 мкм, имеет ядро с инвагинациями и относительно небольшой ободок базофильной цитоплазмы. Клетка способна к делению митозом, иногда содержит два ядра. При дальнейшей дифференцировке утрачивает способность к митозу и делится путем эндомитоза, при этом увеличиваются плоидность и размер ядра.

Промегакариоцит (promegacaryocytus) - клетка диаметром 30-40 мкм, содержит полиплоидные ядра - тетраплоидные, октаплоидные (4 n, 8 n), несколько пар центриолей. Объем цитоплазмы возрастает, в ней начинают накапливаться азурофильные гранулы. Клетка также способна к эндоми-тозу и дальнейшему увеличению плоидности ядер.

Мегакариоцит (megacaryocytus) - дифференцированная форма. Среди мегакариоцитов различают резервные клетки, не образующие пластинок, и зрелые активированные клетки, образующие кровяные пластинки. Резервные мегакариоциты диаметром 50-70 мкм, имеют очень большое, дольчатое ядро с набором хромосом 16-32 n; в их цитоплазме имеются две зоны - околоядерная, содержащая органеллы и мелкие азурофильные гранулы, и наружная (эктоплазма) - слабобазофильная, в которой хорошо развиты элементы цитоскелета. Зрелый, активированный мегакариоцит - крупная клетка диаметром 50-70 мкм (иногда даже до 100 мкм). Содержит очень крупное, сильно дольчатое полиплоидное ядро (до 64 n). В ее цитоплазме накапливается много азурофильных гранул, которые объединяются в группы. Прозрачная зона эктоплазмы также заполняется гранулами и вместе с плазмолеммой формирует псевдоподии в виде тонких отростков, направленных к стенкам сосудов. В цитоплазме мегакариоцита наблюдается скопление линейно расположенных пузырьков, которые разделяют зоны цитоплазмы с гранулами. Из пузырьков формируются демаркационные мембраны, разделяющие цитоплазму мегакариоцита на участки диаметром 1-3 мкм, содержащие по 1-3 гранулы (будущие кровяные пластинки). В цитоплазме можно выделить три зоны - перинуклеарную, промежуточную и наружную. В наружной зоне цитоплазмы наиболее активно идут процессы демаркации, формирования протромбоцитарных псевдоподий, проникающих через стенку синусов в их просвет, где и происходит отделение кровяных пластинок (рис. 7.20). После отделения пластинок остается клетка, содержащая дольчатое ядро, окруженное узким ободком цитоплазмы, - резидуальный мегакариоцит, который затем подвергается разрушению. При уменьшении числа кровяных пластинок в крови (тромбоцитопения), например после кровопотери, отмечается усиление мегакариоцитопоэза, приво-

Рис. 7.20. Ультрамикроскопическое строение мегакариоцита (по Н. А. Юриной, Л. С. Румянцевой):

1 - ядро; 2 - гранулярная эндоплазматическая сеть; 3 - гранулы; 4 - комплекс Гольджи; 5 - митохондрии; 6 - гладкая эндоплазматическая сеть; 7 - альфа-гранулы; 7а - лизосомы; 8 - инвагинация плазмолеммы; 9 - демаркационные мембраны; 10 - формирующиеся кровяные пластинки

дящее к увеличению количества мегакариоцитов в 3-4 раза с последующей нормализацией числа тромбоцитов в крови.

Моноцитопоэз

Образование моноцитов происходит из стволовых клеток костного мозга по схеме: СКК → КОЕ-ГЭММ → КОЕ-ГМ → унипотентный предшественник моноцита (КОЕ-М) → монобласт (monoblastus) → промоноцит → моноцит (monocytus). Моноциты из крови поступают в ткани, где являются источником развития различных видов макрофагов.

Лимфоцитопоэз и иммуноцитопоэз

Лимфоцитопоэз проходит следующие стадии: СКК → КОЕ-Л (лимфоидная родоначальная мультипотентная клетка) → унипотентные предшественники лимфоцитов (пре-Т-клетки и пре-В-клетки)→ лимфобласт (lymphoblastus) → пролимфоцит → лимфоцит. Особенность лимфоцитопоэ-за - способность дифференцированных клеток (лимфоцитов) дедифферен-цироваться в бластные формы.

Процесс дифференцировки Т-лимфоцитов в тимусе приводит к образованию из унипотентных предшественников Т-бластов, из которых формируются эффекторные лимфоциты - киллеры, хелперы, супрессоры.

Дифференцировка унипотентных предшественников В-лимфоцитов в лимфоидной ткани ведет к образованию плазмобластов (plasmoblastus), затем проплазмоцитов, плазмоцитов (plasmocytus). Более подробно процессы образования иммунокомпетентных клеток описаны в главе 14.

Регуляция гемопоэза

Кроветворение регулируется факторами роста, обеспечивающими пролиферацию и дифференцировку СКК и последующих стадий их развития, факторами транскрипции, влияющими на экспрессию генов, определяющих направление дифференцировки гемопоэтических клеток, а также витаминами, гормонами.

Факторы роста включают колониестимулирующие факторы, интерлей-кины и ингибирующие факторы. Они являются гликопротеинами с молекулярной массой около 20 килодальтон. Гликопротеины действуют и как циркулирующие гормоны, и как местные медиаторы, регулирующие гемопоэз и развитие клеточных дифферонов. Они почти все действуют на СКК, КОЕ, коммитированные и зрелые клетки. Однако отмечаются индивидуальные особенности действия этих факторов на клетки-мишени.

Например, фактор роста стволовых клеток влияет на пролиферацию и миграцию СКК в эмбриогенезе. В постнатальном периоде на гемопоэз оказывают влияние несколько КСФ, среди которых наиболее изучены факторы, стимулирующие развитие гранулоцитов и макрофагов (ГМ-КСФ, Г-КСФ, М-КСФ), а также интерлейкины.

Как видно из табл. 7.1, мульти-КСФ и интерлейкин-3 действуют на поли-потентную стволовую клетку и большинство КОЕ. Некоторые КСФ могут действовать на одну или более стадий гемопоэза, стимулируя деление, диф-ференцировку клеток или их функцию. Большинство указанных факторов выделено и применяется для лечения различных болезней. Для получения их используются биотехнологические методы.

Большая часть эритропоэтина образуется в почках (интерстициальные клетки), меньшая - в печени. Его образование регулируется содержанием в крови О2, которое зависит от количества циркулирующих в крови эритроцитов. Снижение числа эритроцитов и соответственно парциального давления кислорода (Ро2) является сигналом для увеличения продукции эритропоэтина. Эритропоэтин действует на чувствительные к нему КОЕ-Э, стимулируя их пролиферацию и дифференцировку, что в конечном итоге приводит к повышению содержания в крови эритроцитов. К факторам роста для эритроидных клеток, кроме эритропоэтина, относится фактор бурст-промоторной активности (БПА), который влияет на БОЕ-Э. БПА образуется клетками ретикулоэндотелиальной системы. В настоящее время считают, что он является интерлейкином-3.

Тромбопоэтин синтезируется в печени, стимулирует пролиферацию КОЕ-МГЦ, их дифференцировку и образование тромбоцитов.

Ингибирующие факторы дают противоположный эффект, т. е. тормозят гемопоэз. К ним относятся липопротеины, блокирующие действие КСФ (лактофер-рин, простагландины, интерферон, кейлоны). Гормоны также влияют на гемопоэз. Например, гормон роста стимулирует эритропоэз, глюкокортикоиды, напротив, подавляют развитие клеток-предшественников.

Таблица 7.1. Гемопоэтические факторы роста (стимуляторы)

1 Нейтрофилы, эозинофилы, базофилы.

Витамины необходимы для стимуляции пролиферации и дифференцировки гемо-поэтических клеток. Витамин В12 потребляется с пищей и поступает с кровью в костный мозг, где влияет на гемопоэз. Нарушение процесса всасывания при различных заболеваниях может служить причиной дефицита витамина В12 и нарушений в гемопоэ-зе. Фолиевая кислота участвует в синтезе пуриновых и пиримидиновых оснований.

Таким образом, развитие кроветворных клеточных дифферонов протекает в неразрывной связи с микроокружением. Миелоидная и лимфоидная ткани являются разновидностями соединительной ткани, т. е. относятся к тканям внутренней среды. Ретикулоцитарный, адипоцитарный, тучнокле-точный и остеобластический диффероны вместе с межклеточным веществом (матриксом) формируют микроокружение для гемопоэтических диф-феронов. Гистологические элементы микроокружения и гемопоэтические клетки функционируют в неразрывной связи. Микроокружение оказывает воздействие на дифференцировку клеток крови (при контакте с их рецепторами или путем выделения специфических факторов). В миелоидной и лимфоидной тканях стромальные ретикулярные и гемопоэтические элементы образуют единое функциональное целое. В тимусе имеется сложная строма, представленная как соединительнотканными, так и ретикулоэпи-телиальными клетками. Эпителиальные клетки секретируют особые вещества - тимозины, оказывающие влияние на дифференцировку из СКК Т-лимфоцитов. В лимфатических узлах и селезенке специализированные ретикулярные клетки создают микроокружение, необходимое для пролиферации и дифференцировки в специальных Т- и В-зонах Т- и В-лимфоцитов и плазмоцитов.

Контрольные вопросы

1. Гемограмма, лейкоцитарная формула: определение, количественные и качественные характеристики у здорового человека.

2. Основные положения унитарной теории кроветворения А. А. Максимова. Перечислить свойства стволовой кроветворной клетки.

3. Эритропоэз, стадии, роль клеточного микроокружения в дифферен-цировке клеток эритробластического дифферона.

4. Агранулоциты: морфологические и функциональные характеристики.

Презентация на тему: Современная схема кроветворения. Регуляция гемопоэза

1 из 22

Презентация на тему: Современная схема кроветворения. Регуляция гемопоэза

№ слайда 1

Описание слайда:

№ слайда 2

Описание слайда:

Современная теория кроветворения Современная теория кроветворения базируется на унитарной теории А.А. Максимова (1918), согласно которой все клетки крови происходят из единой родоначальной клетки, морфологически напоминающей лимфоцит. Подтверждение этой гипотезы было получено лишь в 60-е годы при введении смертельно облученным мышам донорского костного мозга. Клетки, способные восстанавливать гемопоэз после облучения или токсических воздействий, носят название «стволовых клеток»

№ слайда 3

Описание слайда:

№ слайда 4

Описание слайда:

Современная теория кроветворения Нормальное кроветворение поликлональное, т. е. осуществляется одновременно многими клонами.Размер индивидуального клона - 0,5-1 млн зрелых клетокПродолжительность жизни клона - не превышает 1 месяц, около 10% клонов существуют до полугода. Клональный состав кроветворной ткани полностью меняется в течение 1-4 месяцев. Постоянная замена клонов объясняется истощением пролиферативного потенциала стволовой кроветворной клетки, поэтому исчезнувшие клоны никогда не появляются вновь. Различные гемопоэтические органы заселены разными клонами и только некоторые из них достигают такой величины, что оккупируют более чем одну кроветворную территорию.

№ слайда 5

Описание слайда:

Дифференцировка клеток гемопоэза Клетки гемопоэза условно подразделены на 5-6 отделов, границы между которыми весьма размыты, а между отделами содержится много переходных, промежуточных форм. В процессе дифференцировки происходит постепенное снижение пролиферативной активности клеток и способности развиваться сначала во все кроветворные линии, а затем во все более ограниченное количество линий.

№ слайда 6

Описание слайда:

Дифференцировка клеток гемопоэза I отдел – тотипотентная эмбриональная стволовая клетка (ЭСК), находится на самом верху иерархической лестницы II отдел - пул поли - или мультипотентных стволовых кроветворных клеток (СКК)СКК обладают уникальным свойством - полипотентностью, т. е. способностью к дифференцировке во все без исключения линии гемопоэза. В клеточной культуре можно создать условия, когда возникающая из одной клетки колония содержит до 6 различных клеточных линий дифференцировки.

№ слайда 7

Описание слайда:

Стволовые кроветворные клетки СКК закладываются в период эмбриогенеза и расходуются последовательно, образуя сменяющие друг друга клоны более зрелых кроветворных клеток.90% клонов являются короткоживущими, 10% клонов может функционировать в течение длительного времени. СКК обладают высоким, но ограниченным пролиферативным потенциалом, способны к ограниченному самоподдержанию, т. е. не бессмертны. СКК могут проделать приблизительно 50 клеточных делений, поддерживают продукцию кроветворных клеток в течение всей жизни человека.

№ слайда 8

Описание слайда:

Стволовые кроветворные клетки Отдел СКК гетерогенен, представлен 2 категориями предшественников, обладающих различным пролиферативным потенциалом. Основная масса СКК находится в фазе покоя G0 клеточного цикла, обладает огромным пролиферативным потенциалом. При выходе из покоя СКК вступает на путь дифференцировки, снижая пролиферативный потенциал и ограничивая набор дифференцировочных программ. После нескольких циклов деления (1-5) СКК может вернуться вновь в состояние покоя, при этом их состояние покоя менее глубоко и при наличии запроса они отвечают быстрее, приобретая маркеры определенных линий дифференцировок в культуре клеток за 1-2 дня, тогда как исходным СКК требуется 10-14 дней. Длительное поддержание кроветворения обеспечивается резервными СКК. Необходимость срочного ответа на запрос удовлетворяется за счет СКК, прошедших дифференцировку и находящихся в состоянии быстро мобилизуемого резерва.

№ слайда 9

Описание слайда:

Стволовые кроветворные клетки Гетерогенность пула СКК и степень их дифференцировки устанавливается на основе экспрессии ряда дифференцировочных мембранных антигенов. Среди СКК выделены: примитивные мультипотентные предшественники (CD34+Thyl+) более дифференцированные предшественники, характеризующиеся экспрессией антигена гистосовместимости II класса (HLA-DR), CD38. Истинные СКК не экспрессируют линейно специфические маркеры и дают рост всем линиям гемопоэтических клеток. Количество СКК в костном мозге - около 0,01%, а вместе с клетками-предшественниками - 0,05%.

№ слайда 10

Описание слайда:

Стволовые кроветворные клетки Одним из основных методов изучения СКК является метод колониеобразования in vivo или in vitro, поэтому иначе СКК называют “колониеобразующими единицами” (КОЕ). Истинные СКК способны к формированию колоний из бластных клеток (КОЕ-бластные). Сюда же относят клетки, формирующие селезеночные колонии (КОЕс). Эти клетки способны полностью восстанавливать гемопоэз.

№ слайда 11

Описание слайда:

Дифференцировка клеток гемопоэза III отдел - По мере снижения пролиферативного потенциала СКК дифференцируются в полиолигопотентные коммитированные клетки-предшественники, имеющие ограниченную потентность, так как коммитированы (commit - принятие на себя обязательств) к дифференцировке в направлении 2-5 гемопоэтических клеточных линий. Полиолигопотентные коммитированные предшественники КОЕ-ГЭММ (гранулоцитарно-эритроцитарно-макрофагально-мегакариоцитарные) дают начало 4 росткам гемопоэза, КОЕ-ГМ - двум росткам. КОЕ-ГЭММ являются общим предшественником миелопоэза. Они имеют маркер CD34, маркер миелоидной линии CD33, детерминанты гистосовместимости HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DR.

№ слайда 12

Описание слайда:

Дифференцировка клеток гемопоэза Клетки IV отдела - монопотентные коммитированные предшественники являются родоначальными для одного ростка гемопоэза: КОЕ-Г для гранулоцитарного, КОЕ-М - для моноцитарно-макрофагального, КОЕ-Э и БОЕ-Э (бурстобразующая единица) - предшественники эритроидных клеток, КОЕ-Мгкц - предшественники мегакариоцитов Все коммитированные клетки-предшественники имеют ограниченный жизненный цикл и не способны к возвращению в состояние клеточного покоя. Монопотентные коммитированные предшественники экспрессируют маркеры соответствующей клеточной линии дифференцировки.

№ слайда 13

Описание слайда:

СКК и клетки-предшественники обладают способностью к миграции - выходу в кровь и возвращению в костный мозг, что получило название “homing-effect” (инстинкт дома). Именно это их свойство обеспечивает обмен кроветворных клеток между разобщенными кроветворными территориями, позволяет использовать их для трансплантации в клинике.

№ слайда 14

Описание слайда:

№ слайда 15

Описание слайда:

Регуляция гемопоэза Кроветворная ткань - динамичная, постоянно обновляющаяся клеточная система организма. В минуту в кроветворных органах образуется более 30 млн клеток. В течение жизни человека - около 7 тонн. По мере созревания, образующиеся в костном мозге клетки, равномерно поступают в кровеносное русло.Эритроциты циркулируют в крови - 110-130 суток, тромбоциты - около 10 суток, нейтрофилы - менее 10 ч. Ежедневно теряется 1х10¹¹ клеток крови, что восполняется «клеточной фабрикой» - костным мозгом. При повышении запроса на зрелые клетки (кровопотеря, острый гемолиз, воспаление), производство может быть увеличено в течение нескольких часов в 10-12 раз. Увеличение клеточной продукции обеспечивается гемопоэтическими факторами роста

№ слайда 16

Описание слайда:

Регуляция гемопоэза Гемопоэз инициируется ростовыми факторами, цитокинами и непрерывно поддерживается благодаря пулу СКК. Стволовые кроветворные клетки стромозависимы и воспринимают короткодистантные стимулы, получаемые ими при межклеточном контакте с клетками стромального микроокружения. По мере дифференцировки клетка начинает реагировать на дальнедействующие гуморальные факторы. Эндогенная регуляция всех этапов гемопоэза осуществляется цитокинами через рецепторы на клеточной мембране, посредством которых про водится сигнал в ядро клетки, где происходит активация соответствующих генов. Основными продуцентами цитокинов являются моноциты, макрофаги, активированные Т -лимфоциты, стромальные элементы - фибробласты, эндотелиальные клетки и др.

Описание слайда:

№ слайда 19

Описание слайда:

Регуляторы гемопоэза Выделяют позитивные и негативные регуляторы гемопоэза. Позитивные регуляторы необходимы: для выживания СКК и их пролиферации, для дифференцировки и созревания более поздних стадий гемопоэтических клеток. К ингибиторам (негативные регуляторы) пролиферативной активности СКК и всех видов ранних гемопоэтических предшественников относят:трансформирующий ростовой фактор β (TGF-β), макрофагальный воспалительный белок (MIP-1α), фактор некроза опухоли а (ФНО-α), интерферон -а интерферон -у, кислые изоферритины, лактоферрин другие факторы.

№ слайда 20

Описание слайда:

Факторы регуляции гемопоэза Факторы регуляции гемопоэза подразделяются на короткодистантные (для СКК) и дальнодействующие для коммитированных предшественников и созревающих клеток. В зависимости от уровня дифференцировки клетки факторы регуляции делят на 3 основных класса: 1. Факторы, влияющие на ранние СКК:фактор стволовых клеток (ФСК), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г - КСФ), интерлейкины (ИЛ-6, ИЛ-11, ИЛ-12), ингибиторы, которые тормозят выход СКК в клеточный цикл из состояния покоя (MIP-1α, TGF-β, ФНО-α, кислые изоферритины и др.). Эта фаза регуляции СКК не зависит от запросов организма.

№ слайда 21

Описание слайда:

Факторы регуляции гемопоэза 2. Линейно-неспецифические факторы:ИЛ-3,ИЛ-4, ГМ-КСФ (для гранулоцитомонопоэза). 3. Позднедействующие линейно-специфические факторы, которые поддерживают пролиферацию и созревание коммитированных предшественников и их потомков:эритропоэтин, тромбопоэтин, колониестимулирующие факторы (Г-КСФ, М-КСФ, ГМ-КСФ), ИЛ-5. Один и тот же ростовой фактор может действовать на разнообразные клетки-мишени на различных этапах дифференцировки, что обеспечивает взаимозаменяемость молекул, регулирующих гемопоэз.

№ слайда 22

Описание слайда:

Активация и функционирование клеток зависит от многих цитокинов. Клетка начинает дифференцировку только после взаимодействия с факторами роста, но в выборе направления дифференцировки они не участвуют. Содержание цитокинов определяет количество продуцируемых клеток, число проделываемых клеткой митозов. Так, после кровопотери снижение рО2 в почках приводит к усилению продукции эритропоэтина, под действием которого эритропоэтинчувствительные эритроидные клетки - предшественники костного мозга (БОЕ-Э), увеличивают на 3-5 число митозов, что повышает образование эритроцитов в 10-30 раз. Число тромбоцитов в крови регулирует выработку фактора роста и развитие клеточных элементов мегакариоцитопоэза. Еще одним регулятором гемопоэза является апоптоз - запрограммированная клеточная смерть

В настоящее время по-прежнему господствует унитарная теория кроветворения , основы которой были заложены А. А. Максимовым (1927).
В течение последующего полувекового периода в основном лишь уточнялись наши знания о клетках - предшественниках кроветворения .

По современным представлениям (И. Л. Чертков, А. И. Воробьев, 1973; Э. И. Терентьева, Ф. Э. Файнштейн, Г. И. Козинец,
1974), все кровяные элементы происходят из полипотентной стволовой клетки (рис. 1), морфологически не отличимой от лимфоцита , способной к неограниченному самоподдержанию и дифференцировке по всем росткам кроветворения . Она обеспечивает стабильное кроветворение и его восстановление при различных патологических процессах, сопровождающихся изменениями в гемопоэзе.
Непосредственно от стволовой клетки образуются две разновидности клеток - предшественников миело- и лимфопоэза. Затем следуют унипотентные клетки - предшественники различных ростков кроветворения. Все клетки морфологически неидентифицируемы и существуют в двух формах - бластной и лимфоцитоподобной. Последующие видовые стадии той или иной клетки определяются внутренней спецификой развития различных ростков кроветворения, в результате чего формируются зрелые клетки крови, которые затем поступают в периферическое русло.
Согласно современной схеме кроветворения (см. рис. 1), разработанной И. Л. Чертковым и А. И. Воробьевым (1973), исходным звеном гистогенеза плазматических клеток является клетка - предшественница В-лимфоцитов, а моноциты - миелогенного происхождения. В схему кроветворения не включены фибробласты, ретикулярные и эндотелиальные клетки, поскольку они не принимают непосредственного участия в гемопоэзе. Это касается также и жировых клеток, представляющих собой в морфологическом отношении изменившийся и наполнившийся жиром фибробласт. Указанные клеточные элементы составляют строму костного мозга .

Рис. 1

Помимо этого, ретикулярные клетки принимают участие в метаболизме железа, обладают остеогенным свойством, фагоцитируют и подвергают внутриклеточному перевариванию отжившие свой срок эритроциты.
Как видно из представленной ниже схемы кроветворения, гранулопоэз определяется следующими стадиями развития: миелобласт - промиелоцит - миелоцит - метамиелоцит - палочкоядерный гранулоцит - сегментоядерный гранулоцит. Лимфоцит в своем развитии проходит стадии лимфобласта и пролимфоцита, а моноцит происходит из монобласта через промежуточную стадию промоноцита. Этапы тромбопитопоэза: мегакариобласт - промегакариоцит - мегакариоцит - тромбоцит.
Последовательность развития эритроидных элементов может быть представлена следующим образом: проэритробласт - эри- тробласт базофильный - эритробласт полихроматофильный - эритробласт оксифильный - ретикулоцит - эритроцит. Однако следует отметить, что в настоящее время нет единой общепризнанной номенклатуры для клеток эритроцитарного ряда. Так, И. А. Кассирский и Г. А. Алексеев (1970) именуют родоначальную клетку эритроидного ряда эритробластом, а не проэритробластом, а следующую стадию развития - пронормобластом (по аналогии с клетками лейкоцитарного ряда). Последовательность стадий эритропоэза представлена авторами в следующем виде: эритробласт - пронормобласт - нормобласт базофильный - нормобласт полихроматофильный - нормобласт оксифильный - ретикулоцит - эритроцит.
И. Л. Чертков и А. И. Воробьев (1973) предлагают сохранить термин «эритробласт» для родоначальной клетки красного ряда, а последующие по степени дифференцировки клетки называть терминами, оканчивающимися на «цит» (как и в остальных рядах кроветворения).
Мы пользуемся терминологией Эрлиха, общепринятой в повседневной гематологической практике.
Первые кровяные элементы появляются на 3-й неделе внутриутробной жизни плода. В желточном мешке зародыша из недифференцированных клеток мезенхимы возникают кровяные островки, периферические клетки которых образуют сосудистую стенку, а центральные клетки, округляясь и освобождаясь от синцитиальной связи, преобразуются в первичные кровяные клетки.

(по Э. И. Терентьевой, Ф. Э. Файнштейну, Г. И. Козинцу)

Последние дают начало первичным эритробластам - мегалобластам, из которых и состоят все клеточные элементы крови в раннем периоде внутриутробной жизни.
На 4-5-й неделе внутриутробной жизни плода желточный мешок подвергается атрофии, а центром кроветворения становится печень.
Из эндотелия капилляров печени образуются мегалобласты, а из окружающей их мезенхимы - первичные кровяные клетки, дающие начало вторичным эритробластам, гранулоцитам и мегакариоцитам.
Примерно с 5-го месяца печеночное кроветворение постепенно редуцируется, но зато в гемопоэз включаются селезенка и несколько позднее - лимфатические узлы.
Красный костный мозг закладывается на 3-м месяце внутриутробной жизни, а к концу ее он становится уже основным органом кроветворения.
Таким образом, по мере развития эмбриона кроветворение, присущее всей мезенхиме плода, становится функцией специализированных органов (печени, селезенки, костного мозга, лимфатических узлов); в них происходит дальнейшая дифференциация стволовой кроветворной клетки с возникновением раздельных ростков кроветворения (эритро-, грануло-, лимфо-, моно- и тромбоцитопоэза).
В постнатальном периоде зрелые клетки костного мозга возникают путем дифференциации главным образом нормобластических и миелоцитарных элементов (нормобластов, миелоцитов), составляющих довольно значительную часть миелограммы.
Миелоциты размножаются как гомопластически, образуя при делении две дочерние клетки того же вида, так и гетеропластически - путем дифференциации на две новые, более зрелые клетки.
Размножение эритроцитов происходит путем митозов эритробластов (1-го, 2-го и 3-го порядков), последовательного вызревания и превращения их в безъядерные эритроциты.
Лимфоциты образуются при помощи непосредственного деления их в фолликулах лимфатических узлов и селезенки.
Следовательно, в постнатальном периоде кровяные клетки развиваются за счет строго дифференцированных элементов различных ростков кроветворения, сохранившихся в костном мозге еще с эмбрионального периода. Дифференциация клеток мезенхимы в направлении недифференцированных бластных элементов в постнатальном периоде почти не происходит. Не случайно в нормальной миелограмме они встречаются чрезвычайно редко. Только в патологических условиях, например при лейкозах, наблюдается бурная пролиферация недифференцированных бластных клеток.

КРОВЕТВОРЕНИЕ (син. гемопоэз ) - процесс, заключающийся в серии клеточных дифференцировок, которые приводят к образованию зрелых клеток периферической крови. В значительной части этот процесс был изучен у зародышей, в организме взрослого его можно проследить при восстановлении К. после тяжелых цитостатических воздействий.

В изучении К. большую роль сыграли работы А. А. Максимова, А. Н. Крюкова, А. Д. Тимофеевского, Н. Г. Хлопина, А. А. Заварзина, Паппенгейма (A. Pappenheim). Важнейшее значение в исследовании процессов клеточных дифференцировок имело применение специальных методов окраски клеток в мазках, разработанных П. Эрлихом и Д. Л. Романовским в 70-х гг. 19 в.

Наиболее распространенной в СССР была схема кроветворения И. А. Кассирского и Г. А. Алексеева (1967), к-рая подвела итог морфол, этапа изучения этого процесса. Она отражала гипотезу А. А. Максимова об унитарном происхождении всех клеток крови - из одного типа клеток (гемоцитобластов). При этом допускалось, что тесное соседство стромальных элементов (фибробластов), образующих ячейки костного мозга, и самих кроветворных клеток служит отражением их гистогенетического родства. Это предположение оказалось ошибочным. Наряду с унитарным представлением о К. имела место и дуалистическая гипотеза, допускавшая раздельное происхождение лимфоцитов и всех остальных элементов крови. Полифилетическая теория К., представлявшая происхождение многих рядов кроветворных клеток независимо друг от друга, имеет лишь исторический интерес.

Длительное сосуществование различных гипотез о происхождении клеток крови объясняется тем, что визуально проследить самые начальные стадии К. было невозможно из-за морф, сходства родоначальных клеток всех ростков К., а функц, методов не существовало.

В 1961 г. Тилл и Мак-Каллок (J. Е. Till, E. A. McCulloch) предложили метод, основанный на том, что после введения смертельно облученным мышам донорского костного мозга в их селезенках развиваются макроскопически видимые очаги (колонии) кроветворных клеток. С помощью метода хромосомных маркеров (стабильно измененных после облучения хромосом) Беккером (А. j. Becker, 1963) было показано, что каждая такая колония представляет собой клон - потомство одной клетки, названной колониеобразующей единицей в селезенке (КОЕс). При образовании колонии одна КОЕс продуцирует несколько миллионов дифференцированных клеток-потомков, одновременно поддерживая собственную линию колониеобразующих клеток, которые при ретрансплантации следующей облученной мыши снова дают кроветворные колонии в ее селезенке. Т. о., было продемонстрировано существование во взрослом организме специальных клеток, обладающих способностью к длительному самоподдержанию и дифференцировке в зрелые клетки крови. Новые клональные методы исследования позволили изучить потомство отдельной колониеобразующей клетки и непосредственно выявить кроветворные клетки - предшественницы разных классов, оценить их дифференцировочные и пролиферативные возможности (см. Культуры клеток и тканей).

Лимфоцитарные колонии в селезенках облученных мышей после введения костного мозга не образуются, поэтому вопрос о происхождении лимфоцитов из общей полипотентной клетки - предшественницы как кроветворных, так и лимфоидных клеток - долгое время был предметом дискуссий. Используя метод селезеночных колоний в сочетании с методом радиационных маркеров, удалось показать, что лимфоциты несут те же маркеры, что и кроветворные клетки селезеночных колоний. Т. о., экспериментально было подтверждено наличие полипотентной клетки, общей для всех ростков К., в т. ч. и для лимфоцитов. Эти клетки, названные стволовыми, оказались способными и к самоподдержанию, и к дифференцировкам по всем рядам К. (цветн. табл.).

Концентрация стволовых клеток в кроветворных органах (см.) сравнительно невелика - в костном мозге мышей их ок. 0,5%. Морфологически они неотличимы от лимфоцитов. Дифференцировка исходной полипотентной стволовой клетки в первые морфологически распознаваемые клетки того или иного ряда представляет собой многостадийный процесс, ведущий к значительному расширению численности каждого из рядов. На этом пути происходит постепенное ограничение способности клеток-предшественниц (этим термином обозначают всю совокупность морфологически сходных клеток верхних трех рядов схемы К.) к различным дифференцировкам и постепенное снижение их способности к самоподдержанию. Стволовые полипотентные клетки обладают очень высокой способностью к самоподдержанию - число проделываемых каждой клеткой митозов может достигать 100; большая их часть пребывает в состоянии покоя, одновременно в цикле находится ок. 20% клеток.

После того как было доказано существование стволовых клеток с помощью метода культуры костного мозга для гранулоцитарно-моноцитарного ростка, а затем и для эритроцитарного и мегакариоцитарного, были обнаружены поэтиночувствительные клетки-предшественницы. Разработка методов культивирования этих ростков позволила оценить и морфол., и функц, особенности соответствующих поэтиночувствительных клеток. Абсолютное большинство их находится в стадии активной пролиферации. Морфологически поэтиночувствительные клетки, так же как и стволовые, неотличимы от лимфоцитов. Принципиальной особенностью поэтиночувствительного ряда клеток является их способность отвечать на гуморальные регулирующие воздействия. Именно на уровне этих клеток реализуются механизмы количественной регуляции К., к-рое отвечает конкретным потребностям организма в клетках того или иного ряда. В агаровой культуре костного мозга происходит последовательное развитие гранулоцитов, сменяемых затем моноцитами, превращающимися в макрофаги. Моноциты появляются на смену гранулоцитам, нуждаясь, как и последние, в так наз. колониестимулирующем факторе - предполагаемом специфическом гормональном регуляторе.

Колонии фибробластов никогда не дают роста кроветворных клеток, и никогда не происходит трансформации кроветворных клеток в фибробласты.

Существенным дополнением к представлению о лимфоцитопоэзе явилось открытие двух типов лимфоцитов - В- и Т-клеток, первые из которых ответственны за гуморальный иммунитет, т. е. выработку антител, а вторые осуществляют клеточный иммунитет, участвуют в реакции отторжения чужеродной ткани (см. Иммунокомпетентные клетки). Оказалось, что В-лимфоциты в результате антигенной стимуляции могут из морфологически зрелой клетки превращаться в бластную форму и дальше дифференцироваться в клетки плазматического ряда. Под влиянием антигенной стимуляции трансформируются в бластную форму и Т-лимфоциты. Т. о., ранее казавшийся единым лимф, ряд представлен тремя рядами клеток: В-, Т-лимфоцитами и тесно связанными с В-лимфоцитами плазматическими клетками. Кроме того, привычное представление о бластной клетке (бластом называется клетка, имеющая обычно неширокую цитоплазму, нежноструктурное ядро, к-рое отличается равномерностью калибра и окраски хроматиновых нитей, часто содержит нуклеолы) как о родоначальнице ряда оказалось не совсем точным для лимфоцитов: зрелые лимфоциты при воздействии на них специфических антигенов вновь способны трансформироваться в бластные клетки. Этот феномен получил название реакции бластотрансформации лимфоцитов (см.). Трансформированные под действием антигенов лимфоциты называют иммунобластами. В схему К. пришлось ввести стрелки, указывающие на возможность перехода морфологически зрелых лимфоцитов в соответствующие бластные формы.

Между стволовыми и поэтиночувствительными клетками находятся клетки-предшественницы миелопоэза и лимфоцитопоэза. Существование этих клеток строго не доказано, однако обнаружен целый ряд лейкозов, прежде всего хрон, миелолейкоз, а также сублейкемический миелоз, эритромиелоз, при которых единственным источником опухолевой пролиферации могут быть клетки более молодые (менее дифференцированные), чем поэтиночувствительные, но более зрелые, чем стволовые. Показано также существование лимф, лейкозов, представленных и В- и Т-лимфоцитами одновременно, т. е. возникших из их общего предшественника.

В схеме К. стволовая клетка и клетки 2-го и 3-го рядов взяты в рамки и даны в двух морфологически разных вариантах, в которых они способны находиться: лимфоцитоподобном и бластном.

На уровне поэтиночувствительных клеток происходит дальнейшее ограничение дифференцировочных возможностей клеток. На этой и следующих морфологически распознаваемых стадиях дифференцировки подавляющее большинство клеток находится в состоянии пролиферации.

Последними клетками, способными к делению, среди гранулоцитов являются миелоциты, а среди эритрокариоцитов - полихроматофильные нормоциты. В процессе дифференцировки морфологически распознаваемые клетки эритроцитарного ряда проделывают 5-6 митозов; гранулоцитарные клетки - 4 митоза; при моноцитопоэзе от монобласта до макрофага проходит 7-8 митозов. В мегакариоцитопоэзе выделяют несколько морфологически различимых предшественников, которые начиная с мегакариобласта претерпевают 4-5 эндомитозов (деления ядра без деления цитоплазмы).

С помощью метода клонирования и анализа хромосомных маркеров было показано, что фагоцитирующие клетки, в частности купферовские клетки печени и все другие тканевые макрофаги, объединенные в систему фагоцитирующих мононуклеаров, относятся к производным кроветворных клеток и являются потомством моноцитов, а не ретикулярных клеток и не эндотелия. Клетки этой системы не имеют гистогенетической общности ни с ретикулярными клетками, ни с эндотелиальными. Основные функц, характеристики, присущие входящим в эту систему клеткам,- способность к фагоцитозу, пиноцитозу, прочному прилипанию к стеклу. По мере дифференцировки в клетках этого ряда появляются рецепторы для иммуноглобулинов и комплемента, благодаря чему клетки приобретают способность к активному фагоцитозу (см.).

В эритроцитопоэзе (эритропоэзе) самой молодой клеткой является эритробласт (ее называют также проэритробластом), который имеет бластную структуру и обычно круглое ядро. Цитоплазма при окраске темносиняя, располагается узким ободком, часто дает своеобразные выросты. В отношении клеток эритрокариоцитарного ряда нет единой номенклатуры. Одни называют их нормобластами, другие эритробластами. Поскольку для других рядов термин «бласт» применяется лишь для клеток-родоначальниц того или иного ростка (отсюда и название «бласт» - росток), все клетки, являющиеся потомством эритробласта, должны иметь в названии окончание «цит». Поэтому термин «нормобласты» был заменен на «нормоциты».

За эритробластом появляется пронормоцит, который отличается от эритробласта более грубым строением ядра, хотя оно и сохраняет правильную структуру хроматиновых нитей. Диаметр ядра меньше, чем у эритробласта, ободок цитоплазмы шире, и становится видна перинуклеарная зона просветления. При изучении миелограммы (см.) пронормоцит легко спутать с эритробластом. В связи с трудностью разделения этих клеток некоторые авторы предлагают в практической гематологии их вообще не дифференцировать.

Следующий - полихроматофильный - нормоцит имеет еще более плотную структуру ядра; цитоплазма занимает большую часть клетки и имеет базофильную окраску за счет структур, содержащих РНК, и оксифильную за счет появления уже достаточного количества гемоглобина.

Ортохромный, или оксифильный, нормоцит имеет маленькое плотное ядро (как вишневая косточка), оксифильную или с базофильным оттенком цитоплазму. В норме оксифильных нормоцитов сравнительно мало, т. к., выталкивая на этой стадии ядро, клетка превращается в эритроцит, но в «новорожденном» эритроците всегда сохраняются остатки базофилии за счет небольшого количества РНК, к-рая исчезает в течение первых суток. Такой эритроцит с остатками базофилии называется полихроматофильным эритроцитом. При применении специальной прижизненной окраски базофильное вещество выявляется в виде сеточки; тогда эту клетку называют ретикулоцитом.

Зрелый эритроцит имеет форму двояковогнутого диска, поэтому в мазке крови он имеет центральное просветление. По мере старения форма эритроцита постепенно приближается к сферической (см. Эритроциты).

Самой молодой клеткой тромбоцитопоэза (тромбопоэза) является мегакариобласт - одноядерная небольшая клетка с крупным бластным ядром, хроматинные нити к-рого толще и грубее, чем у эритробласта; в ядре могут быть видны 1 - 2 темно-синие нуклеолы. Цитоплазма беззернистая, темно-синего цвета, отростчатая, узким ободком окружает ядро. Промегакариоцит возникает в результате нескольких эндомитозов. Ядро полиморфное с грубым строением хроматина; цитоплазма темно-синяя, беззернистая.

Зрелый мегакариоцит отличается от промегакариоцита большим ядром. Цитоплазма имеет сине-розовую окраску, содержит азурофильную красноватую зернистость. Внутри мегакариоцита формируются тромбоциты (см.). В мазке можно видеть и распадающиеся Мегакариоциты, окруженные кучками тромбоцитов. При тромбоцитолитических состояниях отшнуровка тромбоцитов может происходить и на стадии промегакариоцита, тромбоциты при этом лишены азурофильной субстанции, но они активно участвуют в гемостазе.

Лейкоцитопоэз (лейкопоэз) включает гранулоцитопоэз (гранулопоэз), лимфоцитопоэз (лимфопоэз) и моноцитопоэз (монопоэз).

В гранулоцитарном ряду миелобласт является первой морфологически различимой клеткой. Он имеет нежноструктурное ядро, единичные нуклеолы. Форма ядра круглая, размеры чуть меньше, чем у эритробласта. Миелобласт отличается от недифференцируемых бластов из класса клеток-предшественниц наличием зернистости в цитоплазме; форма клетки чаще круглая, ровная.

Следующей стадией созревания гранулоцитов является промиелоцит - нейтрофильный, эозинофильный и базофильный. Круглое или бобовидное ядро промиелоцита больше ядра миелобласта почти вдвое, хотя эта клетка и не является полиплоидной; оно часто располагается эксцентрично, и в нем можно видеть остатки нуклеол. Структура хроматина уже утрачивает нежное нитчатое строение бластных клеток, хотя и не имеет грубоглыбчатого строения. Площадь цитоплазмы примерно равна площади ядра; цитоплазма обильно насыщена зернистостью, имеющей характерные для каждого ряда особенности. Для нейтрофильного ряда промиелоцит является самой зернистой клеткой. Его зернистость полиморфная - крупная и мелкая, окрашивается и кислыми и основными красителями. В промиелоците зернистость часто располагается и на ядре. Зернистость эозинофильного промиелоцита, имея характерную для эозинофилов однотипность зерен (типа «кетовой икры»), вместе с тем окрашивается как кислыми, так и основными красителями. Базофильный промиелоцит имеет крупную полиморфную базофильную зернистость.

Поскольку переход от промиелоцита к следующей стадии созревания клеток - миелоциту - не является резким, появилась промежуточная форма, названная «материнский миелоцит», к-рая по всем признакам соответствует описанному промиелоциту, но отличается от него более грубым ядром. В практике эта форма не учитывается, в миелограмму она не вошла.

Миелоцит представляет собой клетку с круглым или овальным, часто эксцентрически расположенным ядром, потерявшим какие бы то ни было признаки бласта. Цитоплазма окрашена в серовато-синеватый тон, ее зернистость у нейтрофильного миелоцита мельче, чем у промиелоцита. Относительная площадь цитоплазмы нарастает. Эозинофильный миелоцит имеет характерную однотипную оранжево-красную зернистость, базофильный миелоцит - полиморфную крупную базофильную зернистость.

Метамиелоцит характеризуется бобовидным крупноглыбчатым ядром, расположенным обычно эксцентрично. Площадь его цитоплазмы больше площади ядра и цитоплазма содержит ту же зернистость, что и миелоцит, но в нейтрофильных метамиелоцитах она более скудная, чем в миелоцитах.

Моноцитарный ряд представлен довольно простыми стадиями перехода. Монобласт в норме трудно отличить от миелобласта или недифференцируемого бласта, но при монобластном остром или моноцитарном хрон, лейкозе эти клетки легко выявить с помощью гистохим, окраски. Промоноцит имеет ядро промиелоцита, но лишен зернистости (см. Лейкоциты).

В лимфоцитарном ряду лимфобласт (большой лимфоцит) имеет все черты недифференцируемого бласта, но характеризуется иногда единичными крупными нуклеолами. Обнаружение в мазке из лимф, узла или селезенки бласта без зернистости позволяет относить его к лимфобластам. Попытка дифференцировать лимфобласт, монобласт и недифференцируемый бласт по величине и форме ядра, по ширине ободка цитоплазмы не имеет успеха, т. к. лимфобласт под влиянием антигенного стимулирования может претерпевать самые различные изменения.

Пролимфоцит имеет относительно гомогенную структуру ядра, нередко остатки нуклеол, но в нем нет характерной для зрелого лимфоцита крупной глыбчатости хроматина (см. Лимфоциты).

Плазмобласт имеет бластное ядро, беззернистую фиолетово-синюю цитоплазму. Проплазмоцит по сравнению с плазмоцитом обладает более плотным ядром, расположенным обычно эксцентрично, относительно большей цитоплазмой сине-фиолетового цвета. Плазмоцит характеризуется колесовидным плотным ядром, лежащим эксцентрично; цитоплазма - сине-фиолетовая, иногда с несколькими азурофильными красноватыми гранулами. И в норме и в патологии он может быть многоядерным (см. Плазматические клетки).

Будучи гистогенетически единой, кроветворная система в своем функционировании характеризуется определенной независимостью поведения отдельных ростков.

Кроветворение в антенатальном периоде

Кроветворение в антенатальном периоде впервые обнаруживается у 19-дневного эмбриона в кровяных островках желточного мешка, в стебле и хорионе. К 22-му дню первые кровяные клетки проникают в мезодермальную ткань эмбриона, в сердце, аорту, артерии. На 6-й нед. снижается активность К. в желточном мешке. Полностью первый (мезобластический) период гемопоэза, преимущественно эритроцитопоэза, заканчивается к началу 4-го мес. жизни эмбриона. Примитивные кроветворные клетки желточного мешка накапливают гемоглобин и превращаются в примитивные эритробласты, названные П. Эрлихом мегалобластами.

Второй (печеночный) период К. начинается после б нед. и достигает максимума к 5-му мес. К. этого периода преимущественно эритроидное, хотя на 9-й нед. в печени уже созревают первые нейтрофилы. Печеночный период эритроцитопоэза характеризуется исчезновением мегалобластов; при этом эритрокариоциты имеют нормальные размеры. На 3-м мес. эмбриональной жизни в эритроцитопоэз включается селезенка, но у человека ее роль в пренатальном К. ограничена.

На 4-5-м мес. начинается третий (костномозговой) период К. Миелоидный эритроцитопоэз плода - эритробластический и, как и лейкоцитопоэз, мало отличается от эритроцитопоэза взрослого.

Общей закономерностью эмбрионального эритроцитопоэза является постепенное уменьшение размеров эритроцитов и увеличение их числа. Соответственно различным периодам К. (мезобластическому, печеночному и костномозговому) существует три разных типа гемоглобина: эмбриональный, фетальный и гемоглобин взрослого. В основном переход от фетального гемоглобина к гемоглобину взрослого начинается на 3-й нед. жизни плода и заканчивается через 6 мес. после рождения.

В первые дни у новорожденных наблюдается полиглобулия и нейтрофильный лейкоцитоз. Затем активность эритроцитопоэза снижается. Нормализуется он в возрасте 2-3 мес. Нейтрофилез первых дней жизни сменяется лимфоцитозом; только к 5 годам в лейкоцитарной формуле начинают преобладать нейтрофилы.

Регуляция кроветворения

Регуляция кроветворения осуществляется гл. обр. гуморальным путем. Причем для каждого из рядов К., видимо, этот путь является самостоятельным. В отношении эритроцитопоэза известно, что дифференцировка поэтиночувствительных клеток в эритробласты (с последующими их дифференцировками до зрелых эритроцитов) невозможна без эритропоэтина (см.). Стимулятором для выработки эритропоэтина является падение напряжения кислорода в тканях. Для дифференцировки гранулоцитов в культуре необходимо присутствие колониестимулирующего фактора, который, как и эритропоэтин, относится к альфа2-глобулинам.

Кроме специфических гормонов типа эритропоэтина, на К. действуют и другие гормоны, напр, андрогены. Они стимулируют эритроцитопоэз, мобилизуя эндогенный эритропоэтин. Медиаторы (адреналин, ацетилхолин) влияют на кроветворную систему, не только вызывая перераспределение форменных элементов в крови, но и путем прямого воздействия па стволовые клетки (у них обнаружены адрено- и холинорецепторы).

Мало разработан вопрос о нервной регуляции К., хотя обильная иннервация кроветворных тканей не может не иметь биол, значения. Нервное напряжение, эмоциональные перегрузки ведут к развитию кратковременного нейтрофильного лейкоцитоза без существенного омоложения состава лейкоцитов. Несколько повышает уровень лейкоцитов в крови прием пищи. Аналогичный эффект вызывается введением адреналина. В основе этой реакции лежит преимущественно мобилизация сосудистого гранулоцитарного резерва. При этом лейкоцитоз развивается в течение нескольких десятков минут. Лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом вызывается введением пирогенала и глюкокортикоидных стероидных гормонов, достигая максимума через 2-б час., и обусловлен выходом гранулоцитов из костномозгового резерва. Содержание гранулоцитов в костномозговом резерве превышает их количество в кровяном русле в 30-50 раз.

Гуморальная регуляция кроветворения осуществляется преимущественно на уровне поэтиночувствительных клеток. В опытах с неравномерным облучением было показано, что восстановление кроветворных клеток в облученной конечности происходит независимо от состава крови и состояния необлученных участков костного мозга. Пересадка костного мозга под капсулу мышиной почки показала, что объем костного мозга, развивающегося из трансплантата, определяется количеством пересаженных стромальных клеток. Следовательно, они и определяют пределы размножения стволовых клеток, из которых затем развивается костный мозг в почке мыши-реципиента. Работами А. Я. Фриденштейна и др. (1968, 1970) показана специфичность стромальных клеток различных кроветворных органов: стромальные клетки селезенки определяют дифференцировку стволовых клеток в направлении лимфоцитопоэза, костномозговые стромальные клетки - в направлении миелопоэза. Вместе с тем, по-видимому, существуют мощные стимуляторы, включение которых происходит при необычных состояниях (напр., резкая анемия), что приводит к развитию в селезенке очагов несвойственного ей К. с преимущественным размножением эритрокариоцитов. Чаще это наблюдается в детском возрасте. Такие очаги К., называемые экстрамедуллярными, содержат наряду с эритрокариоцитами небольшой процент других элементов костного мозга - миелоцитов, промиелоцитов, мегакариоцитов. При острой массивной или при длительной повышенной потере клеток К. может идти по дополнительным путям в каждом из рядов. По-видимому, существуют возможности к появлению особых клеток-предшественниц 3-го ряда схемы К., которые и дают начало таким шунтовым путям К., обеспечивающим быструю продукцию большого количества клеток. Это хорошо прослежено при эритроцитопоэзе, но, вероятно, существует и в других рядах.

Включение стволовых клеток в дифференцировку является скорее всего случайным процессом, вероятность к-рого при стабильном К. составляет примерно 50% . Регуляция числа стволовых клеток носит не общий, а локальный характер и обеспечивается механизмами, функционирующими в каждом конкретном участке кроветворного микроокружения. Значительно менее ясно, регулируется ли направление дифференцировки стволовых кроветворных клеток. На основании целого ряда экспериментальных данных высказываются предположения о том, что вероятность дифференцировки стволовых клеток в направлении эритроцитопоэза, гранулоцитопоэза и т. д. всегда постоянна и не зависит от внешних условий.

Фактов, свидетельствующих о существовании специализированной системы, регулирующей К., нет. Поддержание определенного количества зрелых клеток в крови осуществляется многоступенчатой передачей нейрогуморальных сигналов. Сигнал поступает к клеточному резерву или клеточному депо, из к-рого эритроциты мобилизуются очень быстро при острой кровопотере. Затем стимулируется продукция соответствующих клеток на уровне поэтиночувствительных элементов путем увеличения их численности сначала без дифференцировки («горизонтальные митозы»), а затем с дифференцировкой. В результате создается категория зрелых клеток.

Патология кроветворения

Патология кроветворения может проявляться нарушением созревания клеток, выходом в кровь незрелых клеточных элементов, появлением в периферической крови несвойственных данной возрастной категории клеточных элементов. Бактериальная инфекция, обширные тканевые распады (распадающиеся опухоли, флегмоны и т. п.), эндотоксинемия сопровождаются выраженным нейтрофильным лейкоцитозом с увеличением процента палочкоядерных нейтрофилов, нередким появлением в крови метамиелоцитов, миелоцитов, промиелоцитов. Четкой зависимости степени лейкоцитоза от тяжести повреждения организма нет. Лейкоцитоз зависит, с одной стороны, от объема костномозгового и сосудистого гранулоцитарного резерва и от активности костномозговой продукции, с другой - от интенсивности потребления гранулоцитов в очаге воспаления. Противоположное лейкоцитозу (см.) состояние - лейкопения (см.), обусловленное прежде всего гранулоцитопенией, может быть связано с подавлением продукции гранулоцитов в результате воздействия противогранулоцитарных антител, аплазии костного мозга иммунной природы, напр, характеризующейся одновременным угнетением гранулоцитарного, эритроцитарного и мегакариоцитарного ростков, или аплазии неизвестного происхождения (собственно апластическая анемия); в других случаях гранулоцитопения и лейкопения могут быть обусловлены повышенным распадом гранулоцитов в увеличенной селезенке (напр., при хрон, гепатите, циррозе печени). В связи с существованием костномозгового резерва падение количества гранулоцитов в крови за счет их повышенного использования встречается редко (напр., при обширных сливных пневмониях). Лейкопения является частым признаком опухолевого замещения костного мозга при милиарных метастазах, при острых лейкозах и изредка наблюдается в начале хрон, лимфолейкоза. При лейкозах (см.) количество лейкоцитов в крови может и увеличиваться; постоянно это бывает при хрон, лейкозах. При острых лейкозах содержание лейкоцитов в крови может быть различным: в начале процесса чаще отмечается лейкопения, затем по мере выхода бластных опухолевых клеток в кровь может возникнуть лейкоцитоз.

Вирусная инфекция, антигенные воздействия ведут к усиленной продукции специфических лимфоцитарных клонов, повышению уровня лимфоцитов в крови. Уменьшение количества тромбоцитов (см. Тромбоцитопения) наблюдается при появлении аутоантител к тромбоцитам (реже к мегакариоцитам), при повышенном разрушении их увеличенной селезенкой. Снижение содержания тромбоцитов возможно в результате кровопотерь, при возникновении обширных гематом, внутрисосудистом диссеминированном свертывании (тромбоцитопения потребления). Увеличение содержания тромбоцитов (см. Тромбоцитемия) наблюдается при некоторых хрон, лейкозах (хрон, миелолейкозе, сублейкемическом миелозе, эритремии), нередко при раке. Иногда при раке почки раковые клетки продуцируют эритропоэтин и, возможно, тромбоцитопоэтин (см.), что сопровождается резким повышением количества эритроцитов и тромбоцитов.

Содержание эритроцитов в крови определяется соотношением их распада и продукции, кровопотерями, обеспеченностью организма железом. Дефицит железа приводит к снижению уровня гемоглобина в эритроцитах при нормальном числе их в крови - низкий цветной показатель. Напротив, дефицит витамина В 12 сопровождается нарушением клеточного деления в результате нарушений синтеза ДНК; при этом эритроциты уродливы, их мало, но гемоглобина в них больше, чем в норме,- повышенный цветной показатель (см. Гиперхромазия, гипохромазия).

В отдельных случаях возможны и реакции нескольких ростков на неспецифические стимулирующие воздействия. Напр., развитие в организме раковой опухоли может приводить к увеличению в крови содержания как гранулоцитов, так и тромбоцитов. Аналогичная картина изредка наблюдается при сепсисе.

К. претерпевает глубокие изменения при остром лучевом воздействии. Эти изменения в основных своих проявлениях соответствуют изменениям, развивающимся нередко при химиотерапии опухолей. Под влиянием ионизирующей радиации гибнут делящиеся клетки костного мозга, лимф, узлов. Зрелые гранулоциты, эритроциты сохраняют жизнеспособность даже при заведомо смертельных дозах облучения. С другой стороны, зрелые лимфоциты относятся к радиочувствительным клеткам. Этим объясняется быстрое уменьшение их количества в периферической крови в первые же часы после облучения. Поскольку эритроциты в крови живут ок. 120 дней, анемия развивается через 1 - 1,5 мес. после облучения. К этому времени в тяжелых случаях начинается активное К., наблюдается повышение содержания ретикулоцитов, и анемия не достигает высокой степени.

В легких случаях восстановительный ретикулоцитоз развивается через 1,5 мес. после облучения, но анемия при этом также не бывает глубокой.

Одним из последствий облучения является гибель клеток костного мозга и развивающееся в дальнейшем уменьшение клеток в периферической крови. Для проявлений острого лучевого поражения специфической является формула «доза - эффект», характеризующая строгую зависимость первичных изменений от поглощенной дозы ионизирующей радиации. Повреждения костного мозга относятся к первичным изменениям, а возникающие вследствие угнетения костного мозга инфекции, геморрагии - к вторичным; их выраженность, да и само появление повреждения строго дозой не обусловлены. Условно считают, что тотальное облучение в дозе более 100 рад ведет к развитию острой лучевой болезни (см.). Меньшие дозы, хотя и приводят к существенной гибели костномозговых клеток, непосредственной опасности не представляют (лучевое повреждение без клин, проявлений). При облучении в дозе более 200 рад развивается лимфопения, агранулоцитоз, глубокая тромбоцитопения; анемии, как правило, не возникает. При меньших дозах отмечаются такие же нарушения, но в меньшей степени. Тотальное или близкое к нему облучение тела в дозах более 200 рад приводит к максимальному падению количества лейкоцитов, тромбоцитов и ретикулоцитов. Время наступления лейкопении также находится в строгой зависимости от дозы облучения. Здесь демонстрируется не только закономерность «доза - эффект», но и закономерность «доза - время эффекта», т. е. срок клинически обнаруживаемых повреждений при острой лучевой болезни определяется дозой облучения.

Закономерность изменения количества лейкоцитов в периферической крови зависит от дозы облучения. Эти изменения складываются из периода первоначального подъема в течение первых суток, периода первоначального снижения (5-14-е сут.), периода временного подъема, который наблюдается при дозах менее 500-600 рад и отсутствует при более высоких дозах облучения; периодов основного падения и окончательного восстановления, которые наблюдаются при дозах менее 600 рад (рис.). Та же закономерность наблюдается у тромбоцитов и ретикулоцитов.

Механизм колебаний количества лейкоцитов можно представить следующим образом. Первоначальный подъем носит, по-видимому, перераспределительный характер и продолжается обычно не более суток, его высота не связана с дозой облучения; в крови повышается только уровень гранулоцитов и не наблюдается омоложения их состава, что обусловлено мобилизацией сосудистого гранулоцитарного резерва.

После периода первоначального подъема начинается постепенное падение количества лейкоцитов, достигающего минимального значения в разные сроки в зависимости от дозы. Чем выше доза, тем раньше наступит момент максимального снижения. При дозах облучения свыше 600-1000 рад дальнейшего сокращения этого периода не наступает, хотя при уменьшении дозы он удлиняется и при дозе ок. 80-100 рад приходится примерно на 14-е сутки. Уровень падения количества лейкоцитов в период первоначального снижения находится в зависимости от дозы. Период первоначального снижения лейкоцитов следует объяснять расходованием костномозгового гра-нулоцитарного резерва (до 5-6-х сут.) и лишь отчасти дозреванием и дифференцировкой сохранившихся после облучения клеток (от момента облучения до конца первоначального снижения). Такой вывод возможен в связи с сохранением гранулоцитов в крови до 5-6-х сут. даже при таких высоких дозах (более 600-1000 рад), когда в костном мозге не остается клеток, способных к какой-либо дифференцировке, а сохраняются лишь высокорадиочувствительные неделящиеся зрелые гранулоциты. При дозах облучения костного мозга выше 600 рад практически все клетки имеют грубые повреждения хромосомного аппарата и погибают сразу после первого митоза в течение ближайших дней после облучения. При меньших дозах нек-рая часть костномозговых клеток сохраняет способность к делению и дифференцировке. Чем их больше, тем позже наступает окончание периода первоначального снижения количества лейкоцитов.

Тот факт, что к 5-6-м сут. резерв исчерпан, подтверждается и тем, что в эти дни в крови начинают появляться гигантские нейтрофилы - продукция клеток пролиферирующего пула, по-видимому, облученных в митозе. Гигантские нейтрофилы обнаруживают с 5-х по 9-е сут. после радиационного воздействия в крови лиц, тотально облученных в любой дозе (эти клетки находят в крови и после действия цитостатиков). При облучении в дозе более 600 рад выход гигантских нейтрофилов непосредственно предшествует наступлению агранулоцитоза.

Следующий этап - временный, так наз. абортивный, подъем количества лейкоцитов - отмечается при дозах облучения меньше 500-600 рад, а при более высоких дозах период первоначального падения непосредственно сменяется периодом основного снижения количества лейкоцитов. Происхождение абортивного подъема полностью не выяснено. Его продолжительность определяется дозой облучения: чем выше доза, тем он короче; при этом уровень лейкоцитов отчетливо не связан с дозой. Такой же абортивный подъем характерен для тромбоцитов и ретикулоцитов. При относительно небольших дозах - ок. 100-200 рад - абортивный подъем продолжается до 20-30-х сут. и сменяется периодом основного падения, а при дозах более 200 рад - агранулоцитозом, очень низким уровнем тромбоцитов и почти полным исчезновением ретикулоцитов. Окончательное восстановление кроветворения (после периода основного падения) наступает тем позже, чем меньше доза. Продолжительность периода основного падения при дозах от 200 до 600 рад примерно одинакова. Абортивный подъем обусловлен активизацией временного К., возможно исходящего из клетки-предшественницы миелопоэза, к-рое до того, как оно будет исчерпано, блокирует дифференцировку стволовых клеток, ответственных за окончательное восстановление К. в костном мозге. После периода основного падения в крови наступает нормализация клеточного уровня. В отдельных случаях это восстановление бывает не совсем полным и уровень лейкоцитов и тромбоцитов оказывается слегка сниженным.

Обнаружение периода временного подъема гранулоцитов, тромбоцитов и ретикулоцитов (но не лимфоцитов) с парадоксальным феноменом более раннего окончательного восстановления состава крови при больших дозах облучения (в пределах до 500 рад) позволило предположить наличие тормозящего влияния клеток-предшественниц миелопоэза на пролиферацию стволовых клеток.

Изменения в составе костного мозга при острой лучевой болезни изучены хуже, чем изменения в периферической крови. Костный мозг поражается облучением даже в малых дозах, не вызывающих острой лучевой болезни, хотя сразу после облучения не всегда удается выявить уменьшение количества клеток. Важную информацию о тяжести поражения костного мозга дает его цитол, характеристика. Уже в первые сутки после облучения значительно уменьшаются клетки красного ряда, процент миелобластов и промиелоцитов. Чем выше доза облучения, тем более глубоки эти изменения. В последующие недели постепенно нарастает опустошение костного мозга. Преимущественно снижается содержание гранулоцитов. Опустошение костного мозга в первые дни опережает возникновение агранулоцитоза в периферической крови. По данным костномозгового пунктата можно судить об исчезновении очагов гемопоэза; кроветворные клетки (при средней тяжести поражения) почти отсутствуют. Важные изменения клеточного состава костного мозга и периферической крови выявлены в результате применения хромосомного анализа. К концу первых суток отмечается появление митозов со структурными нарушениями хромосом - хромосомными аберрациями (см. Мутация), число которых строго пропорционально дозе облучения: при дозе 100 рад количество аберрантных митозов составляет 20%, при дозе 500 рад - ок. 100%. Метод определения количества лейкоцитов в период первичного падения (на 7-8-й день), времени начала периода основного падения лейкоцитов лег в основу системы биол, дозиметрии при остром лучевом воздействии.

Существенные изменения происходят также в лимфоцитопоэзе. Начиная с первого дня количество лимфоцитов в крови снижается и отчетливо зависит от дозы облучения. Через 2 мес. после облучения их содержание в крови достигает нормального уровня. Исследование in vitro хромосом лимфоцитов периферической крови, стимулированных к митозу фитогемагглютинином (см.), обнаруживает дозовую зависимость. Лимфоциты в периферической крови находятся в межмитотическом периоде многие годы; поэтому даже спустя несколько лет после облучения можно по количеству аберрантных митозов в них установить факт повышенного облучения в прошлом и определить приблизительно дозу облучения. В костном мозге клетки с хромосомными аберрациями исчезают уже через 5-6 дней, т. к. в результате потери фрагментов хромосом во время митоза они становятся нежизнеспособными. При стимуляции костномозговых клеток фитогемагглютинином (ФГА) хромосомные повреждения в них обнаруживают через много лет после облучения. Эти клетки все годы после облучения находились в покое, и ответ на ФГА свидетельствует об их лимфоцитарной природе. Обычный анализ хромосомных аберраций клеток костного мозга производится без стимуляции ФГА.

Наблюдения за восстановлением состава крови после острого облучения показали, что скорость восстановления связана не только с дозой облучения, но и с вторичными проявлениями болезни (напр., с воспалительными процессами в коже, в кишечнике и др.). Поэтому при одной и той же дозе облучения время наступления агранулоцитоза у разных больных одинаково, а ликвидация агранулоцитоза зависит от степени поражения других органов.

При хрон, лучевой болезни, к-рая возникает в результате многократных повторных облучений организма на протяжении месяцев или лет в суммарной дозе более 200-300 рад, восстановление К. не имеет столь закономерной динамики; гибель клеток растянута на длительный срок, в течение к-рого происходят и процессы восстановления К., и процессы его дальнейшего повреждения. При этом цитопения может не развиться. Отдельные признаки астенического синдрома, свойственного хрон, лучевой болезни, могут появляться у некоторых больных и при облучении в суммарной дозе ок. 100 рад. В костном мозге при хрон, лучевой болезни обнаруживают отдельные небольшие скопления недифференцированных клеток, уменьшение количества клеток. В крови либо нет никаких изменений, либо отмечается умеренная непрогрессирующая цитопения - гранулоцитопения, тромбоцитопения,

Библиография: Бочков Н. П. и Пяткин Е.Н. Факторы, индуцирующие хромосомные аберрации у человека, в кн.: Основы цитогенетики человека, под ред. A.А. Прокофьевой-Бельговской, с. 176, М., 1969; Бриллиант М. Д. иВоробь-е в А. И. Изменения некоторых показателей периферической крови при тотальном облучении человека, Пробл, гематол, и перелив, крови, т. 17, № 1, с. 27, 1972, библиогр.; Заварзин А. А. Очерки эволюционной гистологии крови и соединительной ткани, в. 2, М.- Л., 1947, библиогр.; Кассирский И. А. и А л e к-с e e в Г. А. Клиническая гематология, М., 1970; Максимов А. А. Основы гистологии, ч. 1-2, Л., 1925; Нормальное кроветворение и его регуляция, под ред. Н. А. Федорова, М., 1976; Руководство по медицинским вопросам противорадиационной защиты, под ред. А. И. Бурназяна, с. 101, М., 1975; ФриденштейнА. Я. и Л а л ы к и н а К. С. Индукция костной ткани и остеогенные клетки-предшественники, М., 1973, библиогр.; ХлопинН. Г. Общебиологические и экспериментальные основы гистологии, Л., 1946; Чертков И. Л. и Воробьев А. И. Современная схема кроветворения, Пробл, гематол. и перелив, крови, т. 18, № 10, с. 3, 1973, библиогр.; Чертков И. Л. иФриденштейн А. Я. Клеточные основы кроветворения, М., 1977, библиогр.; Abramson S., Miller R. G. a. P h i 1 1 i p s R. A. The identification in adult bone marrow of pluripotent and restricted stem cells of the myeloid and lymphoid svstems, J. exp. Med., v. 145, p. 1565, 1977; Becker A. J., M с С u 1- 1 o с h E. А. а. T i 1 1 J. E. Cytological demonstration of the clonal nature of spleen colonies derived from transplanted mouse marrow cells, Nature (Lond.), v. 197, p. 452, 1963; Becker A. J. a. o. The effect of differing demands for blood cell production on DNA synthesis by hemopoietic colony-forming cells of mice, Blood, v. 26, p. 296, 1965; Byron J. W. Manipulation of the cell cycle of the hemopoietic stem cell, Exp. Hematol., v. 3, p. 44, 1975; E b b e S. Megakaryocytopoiesis and platelet turnover, Ser. Haematol., v. 1, p. 65, 1968; Metcalf D. Hemopoietic colonies, in vitro cloning of normal and leukemic cells, B.-N. Y., 1977; Metcalf D. a. Moore M. A. S. Haemopoietic cells, Amsterdam, 1971; Till J. E. a. McCul-loch E. A. A direct measurement of the radiation sensitivity of normal mouse bone marrow cells, Radiat. Res., v. 14, p. 213, 1961.

А. И. Воробьев, И. Л. Чертков.

Лекция № 1

Тема: Патология системы крови.

План:

1. Современная схема кроветворения.

2. Нарушение объема циркулирующей крови.

3. Нарушения красной крови:

а) анемии

I. Система крови включает 4 основных компонента:

1. Кроветворный орган- костный мозг, все форменные элементы крови в нормальных условиях образуются в костном мозге, который работает очень интенсивно- за сутки вырабатывает 300 млд. клеток крови.

2. Периферическая кровь- состоит из форменных элементов: эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и плазмы. В норме состав крови очень постоянен и колеблется в ограниченных пределах.

3. Кроворазрушающие органы: печень, селезенка, где происходит разрушение форменных элементов.

4. Аппарат, регулирующий этот комплекс:

· Нервная система,

· Гормональная система- гемопоэтины- это особые вещества, регулирующие пролиферацию и созревание клеток крови.

· Иммунная система.

В каждом из этих компонентов могут быть нарушения, которые приводят к болезням системы крови.

Кроветворение начинается уже в организме человеческого эмбриона. Первые кровяные клетки образуются из клеток мезенхимы одновременно с эндотелиальными клетками кровеносных сосудов. На 5-й недели жизни эмбриона кроветворным органом становится печень. В конце эмбрионального развития главная роль кроветворения переходит к костному мозгу. У детей кроветворение происходит во всех костях, поэтому костный мозг у них красный. С 4-5 лет, в трубчатых костях он постепенно атрофируется и замещается жировой тканью, и называется желтый костный мозг. У взрослых людей кроветворение происходит только в красном костном мозге губчатого вещества плоских костей- грудины, ребер, позвонков.

Современная схема кроветворения

1 класс- полипотентных клеток предшественников- это стволовая кроветворная клетка, которая является родоначальником всех клеток крови. Она быстро пролиферирует под действием гормонов и трансформируется в клетки II-го класса.

2 класс- частично- детерминированных полипотентных клеток предшественников:

а) миелопоэза

б) лимфопоэза. Они пролиферируют и дифференцируются в клетки III-го класса

3 класс- унипотентных клеток предшественников:

а)- клетка предшественница В-лимфоцитов;

б)- клетка предшественница Т-лимфоцитов;

в)- клетка, образующая колонию в культуре;

г) – эритропоэтинчувствительная клетка;

д)- тромбоцитопоэтинчувствительная клетка;

Клетки первых 3-х классов морфологически не отличаются друг от друга, их различают по биохимическим, гистохимическим и иммунохимическим особенностям.

Дальнейший рост и развитие клеток регулируются поэтинами, среди которых выделяют- эритро, -лейко, - и тромбоцит поэтинами. Под их действием усиливается миелопоэз, и клетки предшественницы начинают трансформировать в областные формы миелоцитарного, эритроцитарного и тромбоцитарного ростков крови. Или стимулируется лимфопоэз, и часть клеток выходит из костного мозга, через кровь поподает в тимус, где под влиянием гормонов они трансформируются в Т- лимфоциты и обеспечивает клеточный иммунитет. Другая часть остается в костном мозге и дифференцируется в В- лимфоциты, которые специализированно направлены на выработку антотел, в дальнейшем они превращаются в плазматические клетки.

Моноциты в крови находятся транзитом, затем переходят в макрофаги, которые поступают в различные ткани: печень, легкие, селезенку.

Класс- морфологически различимых клеток.

Класс- созревающих клеток.

Класс – зрелых клеток.

Лимфоциты, моноциты, лейкоциты, эритроциты, тромбоциты, имеющие специализированные функции.

Процесс созревания клеток крови в костном мозге называется- гемопоэз, в норме у человека- нормобластический тип кроветворения.

На разных этапах гемопоэза, в результате патогенных воздействий, могут возникнуть нарушения созревания клеток крови и развиваются болезни системы крови, которые проявляются:

1. Нарушением объема циркулирующей крови.

2. Изменением количественного и качественного состава красной крови.

3. Нарушением состава белой крови.

I. При заболеваниях объема циркулирующей крови может увеличиваться или снижаться, при этом соотношении форменных элементов и плазмы может сохраняться или изменяться (в номе ОЦК- 5 литров, 3-4 л- циркулирует, а 1-1.5 л в депо, селезенке, печени). Плазма- 55-60%; ФЭК- 40-45%.

Увеличения объема циркулирующей крови называется- гиперволемия.

1. пропорционального повышения числа эитроцитов и количество плазмы. Это бывает при переливании большого количества цельной крови.

2. увеличения количества эритроцитов, что бывает при длительной гипоксии, (у жителей высокогорья), и при опухолевом разрастании красного ростка костного мозга.

3. увеличения только объема плазмы, что бывает при введении большого количества физиологического раствора или кровозаменителей, а также при недостаточности выделительной функции почек, что приводит к зедержке жидкости в организме и разбавлению крови.

Длительная гиперволемия может привести к перегрузке сердца и стать причиной сердечной недостаточности.

Уменьшение объема циркулирующей крови называется-гиповолемия. Она может возникать в результате:

1.пропорционального снижения количества эритроцитов и плазмы,

что бывает после кровопотери.

2. уменьшения количества эритроцитов, это бывает после

Кровопотери, но в более поздние сроки.

3. уменьшения объема плазмы. Такое сгущение крови бывает при

обширных ожогах, при повышении температуры, при холере,

которая сопрвождается неукротимой рвотой и поносом.

Гиповолемия может привести к гипоксии, образованию тромбов в сосудах, и к сердечной недостаточности.

III. Нарушение красной крови проявляется изменением числа и свойств эритроцитов и периферической крови, а также изменением качественного их состава.

В норме эритроциты образуется в красном костном мозге из эритробластов, которые перед выходом в кровь теряет ядро, и в крови оно всегда безъядерные, одинаковой формы (двояковогнутой), величины (7-8 нм) и окраски.

Но при некоторых заболеваниях, изменяется качество эритроцитов и в крови могут появиться патологические формы эритроцитов:

Пойкилоцитоз- эритроциты неправильной формы.

Анизоцитоз- эритроциты разные по размеру (микро- и -макроцитоз).

Полихроматофилия- разная окраска эритроцитов.

Гиперхромия- усиление окраски эритроцитов, за счет увеличения содержание гемоглобина.

Гипохромия- ослабление окраски эритроцитов.

В эритроцитах иногда могут обнаруживаться включения: базофильные зерна- тельца Жоли- остатки ядра, базофильные кольца- кольцаКабо- остатки ядерной оболочки, и базофильная зернистость.

О грубом нарушении кроветворения, протекающего по эмбриональному типу, свидетельствует появлении крупных незрелых, содержащих ядра мегалобластов, которые встречаются только в эмбриональном периоде кроветворения. Затем они теряют ядро и превращаются в эритроциты, но более крупные, чем в норме и называются мегалоциты , а тип кроветворения- мегалобластический.

В норме количество эритроцитов- 4,5- 5,5 млн., но при некоторых заболеваниях количество эритроцитов может увеличиваться, что называется полицитомия, она может проявляться в форме:

эритроцитоза - как компенсаторно- приспособительная реакция на различные патогенные воздействия, особенно на гипоксию.

эритремии- это заболевание опухолевой природы, характеризующееся разрастаниемкрасного костногомозга.

Анемия - патологический процесс, характеризующийся уменьшением количества эритроцитов и содержание гемоглобина в единице объема крови.

Причины анемий:

Кровопотеря.

Недостаточная эритропоэтическая функция костного мозга, возникающая в результате дефицита веществ необходимых, для нормального кроветворения (железа, витамина В12; фолиевой кислоты).

Повышенное кроворазрушение (гемолиз) эритроцитов.

КЛАССИФИКАЦИЯ АНЕМИЙ

I. В зависимости от этиологии и патогенеза:

1. анемии, вследствие кровопотери (постгеморрагические).

2. анемии, вследствие нарушенного кроветворения

а) железодефицитная

б) В12 (фолиево)- дефицитная

3. анемии, вследствие повышенного кроворазрушения эритроцитов (гемолитические).

II. По течению:

2.хронические

III. По происхождению:

1.первичные - обусловленные наследственной патологией,

2.вторичные - вследствие какого- либо заболевания.

1.гиперхромные - ЦП выше 1.

2. гипохромные - ЦП ниже 1.

3.нормохромные - ЦП равен 1.

V. По степени регенерации костного мозга:

1. гиперрегенераторная

2. гипорегенераторная

3. арегенераторная.

Постгеморрагические анемии могут иметь острое и хроническое течение.

Острая постгеморрагическая анемия возникает при массивных кровотечениях при ранении крупного сосуда, разрыве маточной трубы при внематочной беременности, из сосудов желудка при язвенной болезни (желудочное кровотечение), при разъединении легочной артерии при туберкулезе легких.

Смерть в таких случаях наступает прежде, чем происходит обескровливание органов, и при вскрытии трупов анемизация органов малозаметна.

Хроническая постгеморрагическая анемия возникает в тех случаях, когда происходит медленная, но длительная потеря крови. Это бывает при небольших кровотечениях из распадающейся опухоли, кровоточащей язвы желудка, из полости матки, геморроидальных вен кишечника, гемофилии.

Жалобы больного: слабость, быстрая утомляемость, сонливость, головные боли, головокружение, обмороки. Внешним проявлением анемии является бледность кожных покровов и слизистых.

При хронической кровопотере возникает гипоксии тканей и органов, которая приводит к развитию жировой дистрофии миокарда, печени, почек, дистрофическим изменениям в клетках головного мозга. Появляются множественные точечные кровоизлияния в серозных и слизистых оболочках, во внутренних органах.

Анемии, вследствие нарушения кровообразования представлены дефицитными анемиями, возникающими при недостатке железа, витамина В12 фолиевой кислоты.

Железодефицитная анемия - развиваются при:

1.Недостаточном поступлении железа с пищей (у детей).

2. Недостаточности железа в связи с повышенным запросами организма у беременных и кормящих матерей.

3. При некоторых инфекциях.

4. После резекции желудка или кишечника.

Анемии, вследствие недостатка железа - всегда гипохромные.

Классификация лейкозов

В зависимости от степени увеличения в крови общего числа лейкоцитов различают:

Лейкемический лейкоз (десятки и сотни тыс. лейкоцитов в 1 мкл крови);

Сублейкемический (15-25 тыс. в 1 мк);

Лейкопенический (число лейкоцитов уменьшено, но лейкозные клетки обнаруживаются);

Алейкемический (количество лейкоцитов не изменено, лейкозные клетки в крови отсутствуют).

В зависимости от степени дифференцировки (зрелости) опухолевых клеток крови и характера течения лейкозы делятся на:

Хронические.

Для острого лейкоза характерна пролиферация недифференцированных или малодифференцированных, бластных клеток. Злокачественность течения и молодой возраст. При остром лейкозе в периферической крови определяется большое количество бластных клеток (более 50%) и характерен лейкемический провал – резкое повышение числа бластов и единичные зрелые клетки, при отсутствии переходных созревающих форм.

Выделяют следующие формы лейкозов:

1.миелобластный;

2.лимфобластный;

3.монобластный.

Для всех форм острого лейкоза характерно: замещение костного мозга молодыми бластными клетками, инфильтрация ими селезенки, печени, лимфоузлов, почек, головного мозга, высокая температура, увеличение селезенки, печени, лимфатических узлов; геморрагический синдром- множественные кровоизлияния в коже, слизистых оболочках, головном мозге; некротические процессы в зеве, глотке, миндалинах, желудке, быстрое нарастание изменений картины крови; снижение защитных сил организма, в результате чего присоединяется вторичная инфекция.

Больные умирают от кровоизлияния в головной мозг, желудочно – кишечных кровотечений или от присоединившейся инфекции – сепсиса.

Для хронического лейкоза характерна пролиферация дифференцированных зрелых клеток, относительная доброкачественность течения и пожилой возраст.

Хронические лейкозы делят в зависимости от того, какой росток крови поражен:

1.Лейкозы миелоцитарного происхождения

2.Лейкозы лимфоцитарного происхождения

3.Лейкозы моноцитарного происхождения

Для хронических лейкозов характерно постепенное нарастание проявлений болезни. В крови нарастает количество нейтрофильных лейкоцитов или лимфоцитов, увеличение селезенки, печени, лимфоузлов, лейкозная инфильтрация кожи, головного мозга, почек, сосудов.

Костный мозг – сочный, серо – красный или серо – желтый, гноевидный. Кровь – серо – красная, органы малокровны. Селезенка – резко увеличена до 6 -8 кг, на разрезе темно – красного цвета, иногда видны ишемические инфаркты. Фолликулы атрофичны, может быть склероз и гемосидероз пульпы. Печень увеличена до 5 – 6 кг, поверхность ее гладкая, ткань на разрезе серо – коричневая, гепатоциты в состоянии жирной дистрофии. Лимфоузлы – увеличены, мягкие, серо- красного цвета, сочные. Доброкачественное течение сменяется злокачественным. В крови появляются бластные формы клеток, число которых быстро нарастает, также быстро возрастает общее количество лейкоцитов (до нескольких миллионов) в крови наступает бластный криз, который часто приводит к смерти больного, но чаще больные умирают от инфекции и осложнений.

Наибольшее значение среди парапротеинемических лейкозов имеет миеломная болезнь. В основе заболевания лежит разрастание опухолевых миеломных клеток, как в костном мозге, так и вне его, которые секретируют белки – паропротеины, обнаруживаемые в крови и моче больных.

Миеломная болезнь протекает по типу алейкемического лейкоза в двух формах:

1.Солетарной плазмоцитомы

2.Генерализованной плазмоцитомы

При солетарной форме плазмоцитома образует опухолевый узел, который располагается в плоских костях (ребра, череп) и позвоночнике, что ведет к деструкции костной ткани. В участках разрастания миеломных клеток костное вещество становится мелкозернистым, затем разжижается и кость подвергается «пазушному рассасыванию». Такие участки имеют округлую форму с четкими краями. Кости черепа, ребра, позвонки на рентгеновских снимках выглядят как бы пробитыми во многих местах. В связи с разрушением костей развивается гиперкальциемия, и появляются известковые метастазы в мышцах и органах. Кости становятся ломкими, чем объясняется частые переломы.

При генерализованной форме, помимо костного мозга и костей разрастания миеломных клеток возникают в селезенке, печени, лифоузлах, почках и легких. Развивается амилоидоз, парапротеиноз миокарда, легких, парапротеинемический нефроз. В основе нефроза лежит засорение почек белком – парапротеином Бенс – Джонса, что приводит к склерозу мозгового, а затем коркового вещества и сморщиванию почек.

В связи с накоплением парапротеинов в крови развивается синдром повышенной вязкости крови и парапротеинемическая кома. Из -за резкого угнетения функции иммунной системы часто присоединяется вторичная инфекция (пневмония, пиелонефрит), от которой больной миеломной болезнью и умирает.

Нарушение автоматизма.

Автоматизм - способность органов и клеток к ритмичной деятельности под воздействием импульсов, зарождающихся самих этих клетках.

Система автоматизма сердца состоит из совокупности узлов:

Синусно-предсердный

Предсердно-желудочковый

Пучок Гиса

Сердечные миоциты - волокна Пуркинье.

В норме водителем ритма является синусно-предсердный узел, который генерирует импульсы с частотой 70-80 ударов в минуту, создавая синусовый ритм. При повышении его активности частота сердечных сокращений увеличивается до 120­

160 ударов в мин. и возникает синусовая тахикардия. Причины:

1. Физиологические:

Волнение, страх, радость

Действие кофеина, алкоголя.

2.Патологические:

Лихорадка

Неврозы сердца

Гиперфункция щитовидной железы

Ревмокардит

Туберкулез.

Проявляется сердцебиением и повышенной утомляемостью. Длительная тахикардия может вызвать переутомление сердечной мышцы и привести к

сердечной недостаточности.

При уменьшении активности синусо-предсердного узла частота сердечных сокращений урезается до 40 ударов в минуту и возникает синусовая брадикардия, которая может наблюдаться в норме у спортсменов и при повышении тонуса блуждающего нерва, а также:

При опухолях мозга

Менингитах

Инсульте

Повышении внутричерепного давления.

существенных нарушений кровообращения не вызывает.

Если в силу каких-либо причин активность синусно-предсердного узла подавляется, то водителем ритма становится предсердно-желудочковый узел, который генерирует импульсы с частотой 40-60 ударов в мин. и возникает атриовентрикулярный ритм, при подавлении его активности водителями ритма становятся сердечные проводящие миоциты, возникает идиовентрикулярный ритм с частотой 10-30 сокращений в минуту. Эти ритмы могут стать причиной сердечной недостаточности, т.К паузы между сокращениями продолжительны, нарушается коронарное кровообращение.

Нарушение возбудимости.

Возбудимость - это способность специализированной ткани отвечать на

раздражение.

Нарушение возбудимости проявляется:

Экстрасистола - внеочередное сокращение сердца, вызванное внеочереднымM импульсом.

Экстрасистолия - форма нарушения ритма сердца, характеризующаяся появлением экстрасистол. Субъективно ощущается, как перебои в работе сердца.

Причины:

Недостаточность коронарного кровообращения.

Воспалительные процессы в нервно-мышечной системе сердца.

Действие ядов, токсинов.

Заболевания желудка и печени, рефлекторно.

Пароксизмальная тахикардия - аритмия в виде внезапно начинающихся и внезапно заканчивающихся приступов тахикардии.

Причины:

Инфаркт миокарда

Стеноз митрального клапана

Заболевание желчного пузыря, рефлекторно.

Больные очень тяжело переносят начало и конец приступа, жалуются на сердцебиение, боли в сердце, головокружение и обмороки. Приступ может длиться минуты, часы и редко - ДНИ, и повторяются с различными промежутками.

Нарушения возбудимости опасны тем, что могут перейти в очень тяжелую форму аритмии - фибрилляцию желудочков.

Нарушение проводимости.

Проводимость - это способность проводящей системы проводить возбуждение по сердцу.

Проявляется:

Блокада сердца - нарушение проведения импульсов по проводящей системе сердца.

Инфаркт в области, проводящей системы.

Воспаление

Образование рубца, на месте инфаркта.

Различают неполную и полную блокады.

Неполная блокада - это увеличение времени проведения возбуждения.

Полная блокада бывает:

а) поперечная, наступает при полном перерыве проводимости между предсердиями и желудочками в области пучка Гиса, при этом предсердия и желудочки сокращаются независимо друг от друга, ритм их сокращений не совпадает.

б) продольная, возникает при перерыве проводимости по одной из ножек пучка Гиса, при этом левый желудочек сокращается, независим ю от правого в своем ритме.

Смешанные аритмии

При Одновременном нарушении возбудимости и проводимости миокарда возникают смешанные аритмии.

Трепетание предсердий - это очень частые, но правильные ритмичные и координированные сокращения предсердий до 280-300 ударов в мин..

Мерцание предсердий - это нескоординированные беспорядочные сокращения отдельных участков предсердий до 300- 600 ударов в мин., которое переходит в фибрилляцию желудочков, очень опасную для жизни, Т.к. кровь из желудочков не поступает в аорту и легочной ствол, кровообращение прекращается и больной умирает от острой сердечной недостаточности.

Причины:

Пороки сердца

Кардиосклероз

Инфаркт миокарда

Тиреотоксикоз

Интоксикация.

Нарушение сократимости сердца встречается редко, в результате нарушения коронарного кровообращения.

II. Воспалительные процессы в сердце возникают в результате различных инфекций и интоксикации, и не является самостоятельным заболеванием, а осложняют другие болезни.

Воспалительный процесс может поражать одну оболочку сердца или всю его стенку, что называется панкардит.

Эндокардит - воспаление эндокарда, Т.е. внутренней оболочки сердца.

Инфекционные заболевания (сепсис, скарлатина, тиф, ангина, ревматизм);

Аллергические реакции (ревматизм, системная красная волчанка);

Интоксикация (уремия при ХПН);

Истощение.

Механизм развития эндокардита связан с инфекционным фактором, Т.К в результате непосредственного оседания микробов на внутреннюю оболочку сердца развивается воспаление, придается значение и реактивности организма. Воспаление эндокарда может возникнуть в любом его участке, поэтому различают: клапанный, хоральный, пристеночный.

Наибольшее клиническое значение имеет клапанный эндокардит, который чаще поражает митральный и аортальный клапаны, реже - клапаны правого сердца.

Как любое. воспаление эндокардит имеет стадии: альтерации, экссудации,

пролиферации. .

Начинается обычно эндокардит с повреждения эндотелия, покрывающего

эндокард.

Альтерации подвергается вся толща клапана с образованием язвы или полное разрушение клапана (язвенный эндокардит).

Деструктивные процессы сопровождаются образованием на поверх ости клапана тромботических масс (тромбоэндокардит) в виде бородавок или полипов (бородавчатый или полинозно-язвенный эндокардит).

Стадия экссудации представлена пропитыванием ткани клапана плазмой крови, клеточной инфильтрацией, что сопровождается набуханием и утолщением клапана.

Продуктивные изменения ведут к быстрому развитию склероза, деформации и срастанию створок клапана, что приводит к пор оку сердца.

Эндокардит резко осложняет течение основного заболевания, Т.К страдает функция сердца.

Осложнение - тромбоэмболия.

Исход - пороки сердца.

Миокардит - воспаление мышцы сердца.

Возникает обычно как осложнение различных заболеваний.

1. инфекции:

Вирусная (корь, полиомиелит, мононуклеоз, ОРЗ);

Бактериальная (дифтерия, скарлатина, туберкулез, сепсис);

Риккетсии (сыпной тиф).

2. аллергии (ревматизм).

Миокардит развивается в результате распространения инфекции гематогенным путем, Т.е. с током крови.

Различают:

Альтеративный;

Экссудативный;

Продуктивный миокардит, в зависимости от преобладания той или иной

фазы воспаления.

Проявляется поражением того или иного участка миокарда, или в тяжелых случаях всех отделов сердца, при этом сердце увеличено в размерах, дряблое,

полости растянуты, с тромботическими наложениями; мышца на разрезе пестрая. Течение миокардита может быть острое и хроническое.

Исход зависит от характера заболевания, которое он осложняет, и от степени повреждения сердечной мышцы.

В одних случаях может пройти без следа.

3кссудативный и продуктивный миокардиты могут привести к острой сердечной недостаточности.

Хронический миокардит приводит к диффузному кардиосклерозу и к хронической сердечной недостаточности.

Перикардит - воспаление наружной оболочки сердца, как висцерального, так и париетального ее листков.

Также является осложнением других заболеваний

1. инфекция (стрептококк, стафилококк, tbs, кишечная палочка);

2. аллергические реакции (введение сывороток, вакцин);

3. интоксикация (уремия при ОПН);

4. травмы, некроз.

Протекает в двух формах: .

1. Острый экссудативный перикардит:

Серозный

Фибринозный

Гнойный

Геморрагический

Смешанный.

2. Хронический слипчивый перикардит.

Серозный перикардит проявляется накоплением в полости перикарда серозного экссудата.

Исход благоприятный - экссудат рассасывается.

Фибринозный перикардит осложняет инфаркт миокарда, туберкулез, ревматизм. При этом в полости перикарда накапливается фибринозный экссудат, который окутывает сердце, перикард становится тусклым, шероховатым, на его поверхности появляются нити фибрина, напоминающие волосы, поэтому такое

сердце называют «волосатым». .

Исход: экссудат организуется, Т.е. прорастает соединительной тканью, и между листками перикарда образуются плотные спайки.

Гнойный перикардит является осложнением воспалительных процессов рядом лежащих органов - легких, плевры, средостения, лимфоузлов.

Протекает тяжело и может закончиться летально.

Геморрагический перикардит возникает при метастазах рака в сердце. Быстрое образование выпота может привести к тампонаде сердца. Хронический слипчивый перикардит проявляется экссудативно-продуктивным воспалением, развивается при туберкулезе, ревматизме.

При этом экссудат не рассасывается, а подвергается организации. Между листками перикарда образуются спайки, затем полость зарастает и склерозируется, сдавливая сердце. Часто в рубцовую ткань откладывается известь, и такое сердце называется «панцирное».

Исход: развивается застойный цирроз печени и хроническая сердечная недостаточность, смерть.

3. Пороки сердца - это стойкие отклонения в строении сердца, нарушающие его функцию.

Различают приобретенные и врожденные пороки.

Приобретенные пороки сердца характеризуются поражением клапанного аппарата и магистральных сосудов и возникают в результате заболеваний сердца после рождения.

Причины: ревматизм; атеросклероз; сифилис; бактериальный эндокардит; травма, бруцеллез;

Воспалительные процессы в клапанном аппарате сердца вызывают разрушение и деформацию створок или разрастание в них соединительной ткани, петрификацию и срастание створок друг с другом. Если в результате таких процессов клапаны перестают полностью закрывать отверстие, развивается недостаточность клапанов . Сращение створок клапанов ведет к сужению отверстий - стенозу . Чаще поражаются митральный и аортальный клапаны. При сочетании недостаточности клапанов и стеноза отверстия возникает

комбинированный порок сердца. ­

В результате поражения клапанов возникает нарушение гемодинамики.

При недостаточности митрального клапана во время систолы желудочка, часть крови возвращается в левое предсердие, а в аорту поступает крови меньше, таким образом, при диастоле левое сердце переполняется кровью, развивается компенсаторная гипертрофия стенки левого желудочка.

При стенозе отверстия митрального клапана, предсердно-желудочковое отверстие имеет вид узкой щели, напоминающей пуговичную петлю, при этом левый желудочек получает недостаточное количество крови, левое предсердие переполняется кровью, в результате возникает застой в крови в малом -круге кровообращения. Левое предсердие расширяется, стенка его утолщается,

эндокард склерозируется, становится белесоватым. Чтобы преодолеть повышенное кровяное давление в малом круге, сила сокращения стенки правого желудочка повышается, и мышца сердца гипертрофируется, полость желудочка расширяется.

Порок аортальных клапанов занимает, второе место по частоте. Заслонки полулунных клапанов срастаются между собой, утолщаются, в них откладывается известь, что приводит в одних случаях к преобладанию недостаточности клапанов, а в других - к стенозу аортального отверстия.

При недостаточности аортального клапан часть крови, поступающей в аорту во время систолы, возвращается обратно в желудочек во время диастолы. Поэтому диастолическое давление в артериях может падать дО О, что является характерным признаком аортальных пороков. Сердце при этом пороке подвергается значительной работе, что приводит к значительной гипертрофии левого желудочка (700-900г), такое сердце называется «бычьим». Эндокард левого желудочка утолщен и склерозирован.

Стеноз аортального клапана встречается редко и проявляется застоем крови в крупных венах. Если порок клапанов не ликвидируется хирургически, то развивается декомпенсация сердца, которая ведет к сердечно-сосудистой недостаточности.

Причины декомпенсации:

Обострение ревматического процесса;

Случайная инфекция;

Психическая травма.

Сердце становится дряблым, полости расширяются, в ушках его образуются тромбы. В мышечных волокнах - белковая и жировая дистрофия, в строме - очаги воспаления. В органах возникает венозный застой, появляется цианоз, отеки, водянка полостей. Сердечно - сосудистая недостаточность - частая причина смерти больных, страдающих пороком сердца.

Врожденные пороки возникают в результате нарушения формирования сердца

и сосудов в первую половину внутриутробного развития плода.

Причины:

Вирусная инфекция матери, ионизирующее излучение, сифилис,

алкоголизм родителей, наследственные заболевания.

Чаще всего встречаются пороки:

1. Незаращение овального отверстия в межпредсердной перегородке.

2. Незаращение артериального протока.

3. Дефект межжелудочковой перегородки.

4. Тетрада Фалло - сложный комбинированный порок (40-50%)

Дефект межжелудочковой перегородки

Сужение легочной артерии

Смещение устья аорты вправо

Гипертрофия правого желудочка.

Эти порки ведут к тяжелым расстройствам кровообращения, происходит смешение артериальной и венозной крови, резкие перегрузки отделов сердца, ведущие к его гипертрофии и последующей декомпенсации

1. Атеросклероз - это (от гр.- athere - кащица; sclerosis - уплотнение)

хроническое заболевание, возникающее в результате нарушения жирового и белкового обмена, характеризующееся поражением артерий эластического и мышечно-эластического типа в виде очагового отложения в интиме липидов и белков, вокруг которых разрастается соединительная ткань и образуется атеросклеротическая бляшка.

Этиология.

В развитии атеросклероза большое значение имеют предрасполагающие факторы:

1. гиперхолистеринемия.

2. метаболический фактор - нарушение жирового и белкового обменов

3. гормональный фактор, обусловленный заболеванием эндокринных желез

(сахарный диабет, гипотиреоз, ожирение)

4. артериальная гипертония.

5. сосудистый фактор - состояние сосудистой стенки.

6. стрессовые и конфликтные ситуации, ведущие к психоэмоциональному

перенапряжению

7. наследственно - конституциональное предрасположение.

Сущность процесса состоит в том, в интиме артерий крупного и среднего калибра появляются кашицеобразный жиробелковый детрит и очаговое разрастание соединительной ткани, что приводит к формированию атеросклеротической бляшки, суживающей просвет сосуда. Это связано с психо- ­эмоциональным перенапряжением, которое вызывает нарушения деятельности нервной и эндокринной систем, что приводит к изменению обмена веществ, состава крови и свойств стенки сосудов.

Стадии атеросклероза.

1 Долипидная. - характеризуется нарушением метаболизма и повреждением интимы продуктами нарушенного метаболизма.,

2. Липопдоз - отмечается очаговая инфильтрация интимы липидами и белками, что ведет к образованию жировых пятен и полос. Вокруг них располагаются макрофаги.

3. Липосклероз - вокруг жиробелковых масс разрастается соединительная ткань, последующее ее созревание ведет к формированию фиброзной бляшки.

4. Атероматоз - центpальная часть бляшки распадается и образуется аморфная масса, состоящая из жиров, белков, кристаллов холестерина, остатков эластических и коллагеновых волокон. Интима сосуда над бляшкой склерозируется и гиалинизируится, образуя покрышку бляшки. Атероматозная бляшка выступает в просвет сосуда и суживает его. Вокруг бляшки формируются массивные разрастания соединительной ткани.

5. Изъязвление - в дальнейшем покрышка бляшки отрывается и образуется атероматозная язва. Детрит выпадает в просвет сосуда и может стать источником эмболии. Края язвы подрытые, неровные, дНО образовано мышечным слоем стенки сосуда. На поверхности язвы образуются тромбы, которые могут быть пристеночными или обтурирующими.

6. Атерокальциноз - завершающая стадия, связана с отложением извести в атероматозные массы. Бляшка становится плотной, хрупкой и еще больше суживает просвет сосуда.

Атеросклероз имеет волнообразное течение, которое состоит из фаз:

а) прогрессирование

б) стабилизации

в) регрессирования

При прогрессировании заболевания нарастает липоидоз интимы сосудов и увеличивается количество жировых пятен и полос, при стихании болезни вокруг бляшек усиливается разрастание соединительной ткани и отложение в них солей кальция. Поэтому бляшки многослойны, состоят из чередующихся прослоек соединительной ткани с участием нерассосавшихся липидов в глубоких и более свежего выпадения липидов в поверхностных слоях покрышки.

П. Гипертоническая болезнь.

Хроническое заболевание, проявляющееся длительным и стойким повышением артериального давления.

Описана, как самостоятельное заболевание неврогенной природы. Отечественный клиницист Г.Ф. Ланг назвал ее «болезнью неотреогированных эмоций», болезнь конфликтных ситуаций.

В возникновении гипертонической болезни большую роль играет психоэмоциональное пере напряжение, которое ведет к нарушениям высшей нервной деятельности типа невроза и расстройству регуляции сосудистого тонуса, а также наследственный фактор и избыток соли в пище.

В течении болезни выделяют 3 стадии:

1 СТ. транзиторная - характеризуется периодическими подъемами артериального давления, которые возникают в результате спазма артериол во время конфликта. При этом стенка сосуда испытывает гипоксию, вызывающую в ней дистрофические изменения. Спазм сменяется параличом артериол, кровь в них застаивается, и гипоксия стенок сохраняется, в результате чего повышается их проницаемость. Стенки артериол пропитываются плазмой крови. После нормализации артериального давления плазма крови из стенок артериол удаляется, но остаются белки крови в стенках. В результате повышения нагрузки на сердце при подъемах артериального давления развивается компенсаторная гипертрофия левого желудочк