Ганглиозидами называют гликосфинголипиды - нормальные компоненты нейрональной и синаптической мембран. Основную структуру GM1-ганглиозида составляет олигосахаридная цепь, соединенная с гидроксиловой группой церамида и сиаловой кислотой, связанной с галактозой. Катаболизм ганглиозидов происходит путем последовательного отщепления молекул сахаров с помощью специфических экзогликозидаз.
Нарушение катаболизма приводит к накоплению ганглиозида в клетках. Заболевания, связанные с нарушением распада ганглиозидов, можно подразделить на две группы: GM1-ганглиозидозы и СМ2-ганглиозидозы.

GM1-ганглиозидозы . По классификации выделяют три подтипа GM1- в соответствии с возрастом дебюта: младенческий (тип 1), ювенильный (тип 2) и взрослый (тип 3). Заболевания передаются по аутосомно-рецессивному типу и возникают в результате выраженного дефицита кислой b-галактозидазы.

Активность фермента можно исследовать в лейкоцитах и в культуре фибробластов кожи . Ген, кодирующий кислую b-галактозидазу, картирован на хромосоме Зр14.2. Возможна пренатальная диагностика: определение кислой Р-галактозидазы в культуре амниотических клеток.

Младенческий GM1-ганглиозидоз проявляется при рождении или в неонатальном периоде с анорек-сии, слабого сосания и замедления прибавки массы тела. Характерны глобальная задержка развития и генерализованные судороги. Для этого заболевания свойственны яркие фенотипические признаки, напоминающие синдром Гурлер.

Характерны грубые черты лица , выступающий лоб, западение носовой перегородки, крупный язык (макроглоссия) и гипертрофия десен. Гепатоспленомегалия возникает на ранних этапах заболевания в результате аккумуляции в печени пенистых гистиоцитов. Развивается кифосколиоз в связи с образованием переднего клювовидного выступа тел позвонков.

Неврологическое исследование выявляет апатию, прогрессирующую слепоту, глухоту, спастическую тетраплегию и децеребрационную ригидность. Симптом «вишневой косточки» в области макулы имеет место примерно в 50 % случаев. Он характеризуется образованием бледного мутного кольца (в результате отложения сфинголипидов в ганглиозные клетки сетчатки) вокруг центральной ямки, имеющей нормальную красную окраску. Продолжительность жизни редко превышает 2-3 года; смерть наступает в результате аспирационной пневмонии.

Ювенильный GM1-ганглиозидоз отличается отсроченным дебютом в возрасте около 1 года. Первые симптомы включают нарушение координации движений, слабость, атаксию, регресс речевой функции. Затем появляются судороги, спастичность, децеребрационная ригидность и слепота - основные симптомы заболевания. В отличие от младенческого типа для этого типа ганглиозидоза обычно не характерны грубые черты лица и гепатоспленомегалия.

Рентгенологического исследование поясничного отдела позвоночника может выявлять образование небольшого клювовидного выступа тел позвонков. Дети редко живут дольше 10 лет. Взрослый тип GM1-ганглиозидоза - медленно прогрессирующее заболевание с развитием спастичности, атаксии, дизартрии и постепенным нарушением когнитивных функций.

Что такое Ганглиозидоз GM1 тип I

GM1-ганглиозидоз тип I (генерализованный семейный ганглиозидоз, нейровисцеральный липидоз, недостаточность b-галактозидазы) характеризуется аутосомно-рецессивно наследуемой недостаточностью фермента GM1-b-галактозадазы. Активность этого фермента в головном мозге, печени и фибробластах кожи больного снижена до 0,1% нормы. Описано более 100 случаев заболевания.

Что провоцирует Ганглиозидоз GM1 тип I

В основе болезни лежит мутация структурного гена, кодирующего мономерный полипептид A1GM1-b-галактозидазы и локализованного на коротком плече 3-й хромосомы (p12q21). При этом дефекте нарушено отщепление концевой галактозы от GM1-ганглиозида, который откладывается в больших количествах в сером веществе головного мозга и печени.

Симптомы Ганглиозидоза GM1 типа I

GM1-ганглиозидоз обнаруживается при рождении или вскоре после него. Отмечаются плохой аппетит, слабость сосания и крика, недостаточная прибавка в весе, отечность нижних конечностей, мышечная гипотония и малая активность ребенка (спокоен, большую часть времени спит). Гепатоспленомегалия наблюдается с первых месяцев жизни. Часто встречаются дорсолюмбальный сколиоз, нерезкое увеличение размеров суставов, укорочение и утолщение пальцев (брахидактилия). Рентгенографически определяется множественный дизостоз. Характерны частые бронхопневмонии. Развиваются клонико-тонические судороги, Примерно у 50% больных с рано развившимся GM1-ганглиозидозом наблюдаются вишнево-красные пятна на глазном дне в области желтого пятна, образовавшиеся в результате отложения ганглиозидов в клетках сетчатки. Если ребенок дожил до 6 месяцев, то у него формируется характерный внешний вид (выступающие лобные бугры, запавшая переносица, большие низко расположенные ушные раковины, гипертрофия десен, макроглоссия, отек лица).

К 8-9 месяцам ребенок не сидит, не ползает, его движения некоординированы, мышечная гипотония сменяется гипертонусом, повышаются сухожильные рефлексы. К концу первого года жизни отмечаются глухота, слепота, спастическая тетраплегия, отсутствие реакции на окружающее, в терминальной стадии развивается децеребрационная ригидность.

Дети с GM1-ганглиозидозом обычно погибают в возрасте 2-3 лет от рецидивирующей бронхопневмонии.

Диагностика Ганглиозидоза GM1 типа I

На вскрытии обнаруживают расширение желудочков мозга и его атрофию в результате гибели нейронов. Гистологически выявляются пенистые гистиоциты в костном мозге, печени, селезенке, лимфатических узлах и др.

Диагноз GM1-ганглиозидоза подтверждается при определении активности b-галактозидазы в лейкоцитах и культивируемых фибробластах. GM1-ганглиозидоз тип I следует дифференцировать с мукополисахаридозом тип I - синдром Гурлер болезнью Ниманна - Пика и I-клеточной болезнью. GM1-ганглиозидоз тип I проявляется в более раннем возрасте, чем синдром Гурлер и болезнь Ниманна-Пика. Для последней характерны помутнение роговицы, поражение костей, менее выраженное изменение черт лица.

Лечение Ганглиозидоза GM1 типа I

Специфическая терапия отсутствует. Разрабатываются методы заместительной терапии b-галактозидазой (очищенной или инкапсулированной в липосомах).

К каким докторам следует обращаться если у Вас Ганглиозидоз GM1 тип I

Акции и специальные предложения

Медицинские новости

07.05.2019

Заболеваемость менингококковой инфекцией в РФ за 2018 г. (в сравнении с 2017 г.) выросла на 10 % (1). Один из распространенных способов профилактики инфекционных заболеваний - вакцинация. Современные конъюгированные вакцины направлены на предупреждение возникновения менингококковой инфекции и менингококкового менингита у детей (даже самого раннего возраста), подростков и взрослых.

25.04.2019

Грядут долгие выходные, и, многие россияне поедут отдыхать за город. Не лишним будет знать, как защитить себя от укусов клещей. Температурный режим в мае способствует активизации опасных насекомых... 18.02.2019

В России, за последний месяц отмечается вспышка заболеваемости корью. Отмечается более чем трехкратный рост, относительно периода годичной давности. Совсем недавно очагом инфекции оказался московский хостел...

Медицинские статьи

Почти 5% всех злокачественных опухолей составляют саркомы. Они отличаются высокой агрессивностью, быстрым распространением гематогенным путем и склонностью к рецидивам после лечения. Некоторые саркомы развиваются годами, ничем себя не проявляя...

Вирусы не только витают в воздухе, но и могут попадать на поручни, сидения и другие поверхности, при этом сохраняя свою активность. Поэтому в поездках или общественных местах желательно не только исключить общение с окружающими людьми, но и избегать...

Вернуть хорошее зрение и навсегда распрощаться с очками и контактными линзами - мечта многих людей. Сейчас её можно сделать реальностью быстро и безопасно. Новые возможности лазерной коррекции зрения открывает полностью бесконтактная методика Фемто-ЛАСИК.

Косметические препараты, предназначенные ухаживать за нашей кожей и волосами, на самом деле могут оказаться не столь безопасными, как мы думаем

Страница 56 из 85

GM1-ганглиозидозы - это группа лизосомальных дефектов с различными клиническими проявлениями. Ганглиозид GM1 представляет собой моносиалоганглиозид, обнаруживаемый в норме в сером и белом веществе головного мозга и в меньших количествах во внутренних органах. Он формируется также в процессе распада в норме полисиалоганглиозидов (рис. 7-27).

Рис. 7-27. Пути метаболизма сфинголипидов в нервной ткани. Катализирующин фермент каждой реакции назван так же, как соответствующий субстрат. Врожденные дефекты обозначены линиями, пересекающими стрелки направленности реакций, а в рамке указаны названия ассоциированных дефектов. Ганглиозиды названы в соответствии с номенклатурой Свеннерхольма. Пространственная Конфигурация приведена лишь для начального, наиболее крупного химического соединения.
«а1 - галактоза; glc -глюкоза; NAcgal-N-ацетилгалактозамин; NANAN-N-ацетилнейра* Чиновая кислота; PC - фосфорилхолин.

GM1 -ганлиозидоз, тип 1 (генерализованный ганглиозидоз). Это тяжелое дегенеративное заболевание головного мозга, начинающееся вскоре после рождения. Отек и слабость, в большинстве случаев и черты лица сходны с таковыми при синдроме Гурлера и I-клеточной болезни (муколипидоз II). Во многих случаях отмечают гепатоспленомегалию, скованность в суставах, появляются пупочные и паховые грыжи, гиперакузия и вишневое красное пятно на сетчатке. Ребенок заметно отстает в своем развитии. Часто на рентгенограмме выявляют признаки множественного дизостоза. Смерть обычно наступает в возрасте до 2 лет в результате респираторных инфекций.
GМ1-ганглиозидоз, тип 2. У ребенка в возрасте 1-2 лет обычно появляется атаксия с остановкой психического и моторного развития. В течение последующих 6 мес наступает состояние, не поддающееся лечению. Увеличение печени, если и имеется, и других внутренних органов незначительно. Рентгенографические изменения минимальны. Смерть наступает в возрасте 3-10 лет от бронхопневмонии.
Сообщается о больных со значительными различиями в фенотипе, но с одинаковым ферментным дефектом. Известно о двух сиблингах (в возрасте 19 и 25 лет), которые до 5-летнего возраста были неуклюжи, на рентгенограмме у них выявляли минимальные изменения в костях, интеллект был не нарушен. По достижении зрелого возраста у них появились дизартрия и умеренные признаки вовлечения в процесс ЦНС. У других больных с дефицитом в-галактозидазы в патологический процесс были вовлечены кости, что напоминало синдром Моркио (мукополисахаридоз IV типа). У этих детей нарушения интеллекта отсутствовали. Больные с умственной отсталостью от умеренной до выраженной доживали до возраста 30-40 лет. В другой группе больных с миоклонусом, вишневым пятном на сетчатке и деменцией, как было показано, было выявлено снижение активности БЕТА-галактозидазы и гликопротеинсиалидазы. Возможно, у них отсутствует белок, необходимый для агрегации этих ферментов в стабильный, высокомолекулярный комплекс.
У всех больных с GMi-ганглиозидозом заметно снижена активность кислой галактозидазы в лейкоцитах и культуре кожных фибробластов. В большинстве подозрительных случаев использование синтетического бета-галактозида в качестве субстрата для определения активности (З-галактозидазы может подтвердить диагноз. Фермент активен со многими бета-галактозидсодержащими субстратами организма. Основные химические соединения включают в себя ганглиозид, гликопротеины (к образующиеся из них олигосахариды), кератансульфатоподобные мукополисахариды. В зависимости от специфической ферментативной мутации исчезает способность гидролизовать некоторые из указанных потенциальных субстратов и все субстраты, что приводит к их накоплению. У больных с GM1-ганглиозидозом типа 1 снижена активность в отношении этих субстратов или она полностью отсутствует; с этим связано вовлечение в патологический процесс головного мозга органов и костей. Больные, у которых в процесс вовлечена в основном соединительная ткань, как можно было бы предположить, должны бы отличаться большей остаточной активностью галактозидазы в отношении GM1-ганглиозида и меньшей в отношeнии кератансульфатоподобных мукополисахаридов. При типе 1 заболевания GM1-ганглиозид накапливается в головном мозге (в количестве, в 10 раз превышающем норму в сером веществе) и во внутренних органах (в 20-50 раз выше нормы в печени), а в последних также кератансульфатоподобные мукополисахариды и олигосахариды. Менее тяжелые формы характеризуются меньшей степенью накопления углеводов с лактозидтерминальными комплексами.
У больных при типе 1 заболевания отмечается вакуолизация нейронов, гепатоцитов, почечных клубочковых и канальцевых клеток. Во внутренних органах обнаруживают пенистые гистиоциты. Накопление продуктов в головном мозге приводит к тяжелым повреждениям нервных клеток с демиелинизацией и глиозом. В пораженных нервах выявляют цитоплазматическиемембранозные тельца, сходные с обнаруживаемыми при болезни Тея - Сакса. Вторичное вовлечение в процесс белого вещества сопровождается снижением количества цереброзидов и сульфатидов, что определяется во время аутопсии. Сходные, но менее выраженные, изменения обнаруживают при ювенильных формах GM1-ганглиозидоза. Детально было обследовано небольшое число больных со стертыми формами заболевания.
Диагноз всех форм GM1-ганглиозидозов основывается на выявлении снижения активности кислой бета-шлактозидазы. Заболевание типа 1 по клинике можно принять за определенный мукополисахаридоз или муколипидоз. В большинстве случаев при GM1-ганглиозидозе мукополисахаридурия отсутствует, а исследование ферментов лейкоцитов и кожных фибробластов подтверждает диагноз. У больных с синдромами Гурлера или Гунтера может быть снижена активность кислой (З-галактозидазы в печени вследствие вторичного накопления мукополисахаридов. При обследовании родителей у них выявляют примерно вдвое сниженную активность галактозидазы, что указывает на аутосомно-рецессивный тип наследования. Успешным оказался пренатальный диагноз с использованием культуры клеток амниотической жидкости и ворсинок хориона при всех типах дефицита галактозидазы. Специфическое лечение отсутствует, хотя некоторые ортопедические процедуры могут оказаться полезными для больных более старшего возраста с костной патологией. Прогноз в отношении лиц старшего возраста не уточнен.

М. Дамянова, Ем. Симеонов, Здр. Станчев

Ганглиозидозы представляют группу наследственно обусловленных заболеваний обмена ганглиозидов. Эти гликосфинголипиды состоят из гидрофобного церамида (Н-ацетилсфингозина) и гидрофильной олигосахаридной цепи, содержащей одну или более молекул Н-ацетилневраминовой кислоты. В мозговом веществе выявлены 10 различных ганглиозидов. Ганглиозиды сконцентрированы в плазменной мембране нервных клеток, в основном в участках, из которых выходят невриты и дендриты. Их функции еще недостаточно изучены, но по всей вероятности они принимают участие в клеточной дифференциации и межклеточных взаимоотношениях, а некоторые из них играют роль молекул, связывающих токсины и гормоны.

Биосинтез ганглиозидов катализуется группой прикрепленных к клеточной мембране трансфераз. Их расщепление осуществляется в клеточных лизосомах, где они транспортируются посредством еще недостаточно хорошо изученного механизма под воздействием кислых гидролаз. Наследственно детерминированный дефицит энзима этой группы блокирует расщепление соответствующего ганглиозида, которое доводит до его накопления в клетке, грубого нарушения ее морфологии и функций и в крайнем счете - до ее разрушения.

ИНФАНТИЛЬНЫЙ ГАНГЛИОЗИДОЗ

Известны три клинических и биохимических варианта инфантильною ганглиозидоза: вариант В (болезнь Тея-Сакса), вариант О (болезнь Сандгоффа) и вариант АВ.

Болезнь Тея-Сакса (вариант В)

Вызвана мутацией, нарушающей синтез а-цепи энзима, в связи с чем наблюдается почти полное отсутствие активности изоэнзимов А и S. Патологические изменения обнаруживаются в основном в нервной системе. Невроны содержат характерные мембранозные, цитоплазматические включения. Наблюдается прогрессирующая гибель нервных клеток и пролиферация микроглиальных клеток, которые раздуты и переполнены большими гранулами. Подобные изменения обнаруживаются и в спинном мозге.

Болезнь встречается в основном у лиц еврейского происхождения и наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Клиника. Клинические симптомы проявляются в первое полугодие жизни (4-6 мес) задержкой психомоторного развития, мышечной гипотонией и вздрагиванием при звуковых и тактильных воздействиях. Впоследствии почти у всех больных появляется вишнево-красное пятно на сетчатке глаза. Печень и селезенка не увеличиваются. Неврологические изменения прогрессируют быстро, вплоть до потери способности к волевым движениям, полной слепоты, спастичности, опистотонуса, судорог. В конце концов, развивается мегацефалия и обычно больные умирают на 2-3 году жизни. Кроме описанных симптомов наблюдаются псевдобульбарные расстройства - дисфагия и насильственный смех, страбизм, симптоматика со стороны мозжечка и вегетативной и эндокринной систем (гипотермия, гипергидроз, отеки, ожирение (Бадалян, 1971).

Диагноз подтверждает почти полное отсутствие активности гексозаминидазы А в сыворотке крови, лейкоцитах или кожных фибробластах. Общая гексозаминидазная активность обычно бывает нормальной.

Тем же способом можно установить гетерозиготное носительство. В некоторых странах (США, Канаде, Англии, Израиле) разработаны скрининг-программы для выявления носительства в популяциях риска, чтобы предотвратить появление болезни. За период 1969-1979 г. в США было исследовано более 250 ООО лиц и было установлено 210 семей риска.

Лечен не симптоматическое. В настоящее время основой борьбы с этим заболеванием является пренатальный диагноз в рисковых семьях.

Болезнь Сандгоффа (вариант О)

Этот вариант ОМ2-ганглиозндоза вызван мутацией, поражающей синтез В-цепи, с последующим дефицитом гексозаминидазы А и В и накоплением в головном мозге и внутренних органах ОМ2-ганглиозида (асиалового производного GM2) и других гликолипидов, гликопротеинов и олигосахаридов. В печени, почках и селезенке имеется значительное накопление гликосфинголипида глобозида. Заболевание встречается значительно реже и не показывает этнического предпочтения. Это заболевание весьма напоминает болезнь Тея-Сакса по отличается от нее наличием висцеромегалии. Возможны выявление носительства и пренатальная диагностика.

АВ-вариант

Заболевание, описанное Sandhoff и соавт. (1971) является редкой формой инфантильного ОМ2-ганглиозидоза. Болезнь представляет особый интерес в связи с тем, что проявление массивного скопления в нервной ткани GM2- hGA2-" ганглиозидов сопровождается наличием нормальной активности всех изоэнзимов гексозаминидазы. Некоторые авторы допускают существование недостаточности белкового активатора энзиматической активности.

Клиника. Клинически болезнь проявляется в конце первого и начале второго года жизни с мозжечковой симптоматикой, прогрессирующим отставанием нервно-психического развития, гипотонией, спастичностью и вишнево-красным пятном на сетчатке глаз (Goldman и соавт., 1980). Заканчивается летальным исходом в возрасте 4-5 лет. Такой же вариант болезни наблюдали и у взрослых с повышением активности гексозаминидазы А и В в мозговой ткани.

ЮВЕНИЛЬНАЯ ФОРМА ОМ2-ГАНГЛИОЗИДОЗА

Заболевание является более поздно проявляющейся формой ганглиозидоза, вызванной частичным дефицитом гексозаминидазы А или гексозаминидазы А и В. Процент остаточной энзиматической активности составляет от 5 до 50% нормальной.

Клиника. Заболевание проявляется в возрасте от 2 до 6 лет прогрессирующим отставанием умственного развития, атаксией, нарушениями речи, атетоидными проявлениями, мозжечковыми судорогами, слепотой. Висцеромегалия, костные изменения и клетки с отложением в них соответствующих веществ не обнаруживаются.

Установление носительства и пренатальная диагностика возможны.

У детей, юношей и взрослых описано под различными названиями множество клинических и биохимических вариантов (ЗМ2-ганглиозидоза, пpи которых не существует соответствия между степенью энзиматических нарушений и клиническими проявлениями. Описаны даже два случая с весьма низким уровнем гексозаминидазной активности у клинически здоровых лиц. Предполагают, что существует наличие множественного аллелизма, дефицита протеинов-активаторов или других неизвестных до сих пор механизмов. Классификацию этой группы патологических состояний можно составить лишь поело выяснения молекулярной природы генетическою дефекта при отдельных вариантах заболевания.

ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫЙ ГАНГЛИОЗИДОЗ, БОЛЕЗНЬ ЛАНДИНГА

Описана Landing и соавторами (1964). Имеется несколько редких, фенотипно варьирующих форм этого заболевания, в большей части которых устанавливают прогрессирующую дегенерацию мозга, аномалии скелета, напоминающих подобные изменения при болезни Гурлера, и скопление ганглиозидов и кислых мукополисахаридов в тканях.

Клиника. Инфантильная форма болезни, GMi-ганглнозидоз типа I проявляется вскоре после рождения грубоватыми чертами лица (выпуклый лоб, гипертелоризм, запавшее переносье), макроглоссией, гипертрофией десен, короткой шеей, гирсутизмом, мышечной гипотонией, отеками конечностей. В 50% случаев у больных имеется вишнево-красное пятно на сетчатке глаз. В первые месяцы жизни обнаруживается сильно выраженная задержка нервно-психического развития, гепатоспленомегалия и множество костных аномалий (периостальный гиперостоз, дисплазия позвонков и тораколумбальный кифоз, более плоские и широкие („шпателеобразные") ребра, дисплазия костей и пр.). Обычно наблюдаются гиперакузия, грубая кожа, ограниченная подвижность суставов, повышенные сухожильные рефлексы. Состояние быстро ухудшается вплоть до церебрационной ригидности, слепоты, глухоты, судорог.

Обычно дети умирают в начале второго года жизни от интеркуррентных инфекций.

Характерным для этого заболевания является наличие ясно выраженных явлений накопления - вакуолизация и цитоплазматические включения в мононуклеарных клетках периферической крови, культивированных кожных фибробластах нервной ткани, РЭС и внутренних органах. В цитоплазме пораженных тканей наблюдается значительное число лизосом, переполненных GMi-ганглиозидами и гликопротеинами.

Заболевание вызвано дефицитом лизосомного энзима р-галактозидазы (Okada и O"Brien, 1968).

В 1968 г. Derry и соавт. описали ювенильную форму болезни ОМ2-ганглиозидоз типа II. Описано довольно много случаев этого заболевания, клиническая картина которых варьирует значительно. Наиболее часто ювенильный тип проявляется через несколько лет после рождения и характеризуется отставанием нервно-психического развития, неврологической симптоматикой - локомоторной атаксией с нестабильной походкой и нарушениями координации, судорогами, нарушением речи, гиперакузией, гиперрефлексией, спастичностью. Такие больные могут дожить до 17-ти лет. Кроме более позднего начала и более медленного развития патологических явлений для ювенильной формы характерно отсутствие лицевого дисморфизма, генатоспленомегалии, костных аномалий, поражений зрения и слуха.

При этой форме болезни также наблюдается отсутствие или значительное понижение активности 3-галактозидазы в лейкоцитах, кожных фибробластах, так же как и в клетках мозга, печени и селезенки. До сих пор еще неясно, в чем заключаются энзиматические различия между двумя формами болезни. Некоторые авторы допускают наличие аллельных мутаций или участие модифицирующих факторов.

В последние годы были описаны случаи заболеваний у детей и взрослых с различным по степени понижением активности р-галактозидазы в различных тканях. Клиническая картина заболевания также весьма разнообразна. В связи с этим чрезвычайно трудно установить клиническую и биохимическую классификацию ганглиозидозов до тех пор, пока не будет выяснен молекулярный дефект при различных формах заболевания.

Диагноз ОМ2-ганглиозидоза осуществляется посредством исследования активности (3-галактозидазы в лейкоцитах, кожных фибробластах или других тканях.

Дифференциальный диагноз производится наиболее часто с ОМ2-ганглиозидозами, сфинголиподозами, муколиподозами и мукополисахаридозами.

Лечение является симптоматическим. Определение активности бета-галактозидазы в лейкоцитах, кожных фибробластах и амниотических клетках позволяет идентифицировать гетерозиготы и поставить пренатальный диагноз.

БОЛЕЗНЬ ВОЛЬМАНА

Заболевание, описанное Wolmann соавт. (1961), вызвано дефицитом лизосомного энзима - кислой липазы (Patrick и Lake, 1969), в связи с чем в тканях накопляются триглицериды, холестерол и холестероловые эстеры.

Клиника. Болезнь проявляется в первые недели жизни рвотой, диареей, гепатоспленомегалией, гипотрофией, иногда повышением температуры и желтухой. Дети погибают в первые шесть месяцев жизни в состоянии тяжелой кахексии, анемии и отечности. Симптомы со стороны нервной системы проявляются редко. Некоторые авторы наблюдали больных с более легким течением болезни и продолжительным переживанием. Описана болезнь с накоплением холестероловых эстеров, проявляющаяся гепатомегалией, отставанием роста, меленой и анемией, являющаяся, по всей вероятности, вариантом болезни Вольмана, поскольку при ней наблюдается тот же самый энзиматический дефект. Проявления накопления наблюдаются в основном в печени, селезенке, тонких кишках, лимфатических узлах, надпочечниках и в более слабой степени в почках, сердце, легких и нервной системе. Для диагностики имеют значение клетки накопления в костном мозге и периферической крови, так же как и увеличение надпочечников с кальцификатами, которые можно установить рентгенологически и до рождения.

Диагноз подтверждает энзиматическое исследование лейкоцитов, кожных фибробластов или материала из печени или селезенки.

Лечения эффективного не существует. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Пренатальная диагностика и установление носительства возможны.

БОЛЕЗНЬ РЕФЗУМА

Заболевание, описанное в 1945 г. норвежским неврологом Refsum, вызвано дефектом метаболизма фитановой кислоты, жирной кислоты, которая в норме не содержится в организме, а попадает в него с пищей. Дефицит а-гидроксилазы фитановой кислоты вызывает накопление значительного количества фитановой кислоты в нервной ткани, печени, почках, сердечной мышце и сыворотке крови.

Клиника. Заболевание начинается в дошкольном или школьном возрасте или позднее, но наиболее часто первые клинические симптомы - нарушения зрения, слабость конечностей и нестабильная походка наблюдаются в возрасте до 20 лет. Болезнь медленно прогрессирует, с периодами ухудшений и улучшений основных симптомов - генерализованного ихтиоза, мозжечковой атаксии, периферической полиневропатии, глухоты, пигментного ретинита, умственной отсталости.

Для постановки диагноза заболевания значение имеет повышение уровня фитановой кислоты в сыворотке крови. Энзиматический дефект у больных и гетерозиготных носителей не доказывается в кожных фибробластах.

Лечение является симптоматическим. Некоторого улучшения неврологических симптомов можно достичь диетотерапией - ограничением потребления молочных продуктов и овощей, содержащих хлорофилл.

Клиническая педиатрия. Под редакцией проф. Бр. Братанова

GM1-ганглиозидоз тип I (генерализованный семейный ганглиозидоз, нейровисцеральный липидоз, недостаточность b-галактозидазы) характеризуется аутосомно-рецессивно наследуемой недостаточностью фермента GM1-b-галактозадазы. Активность этого фермента в головном мозге, печени и фибробластах кожи больного снижена до 0,1% нормы. Описано более 100 случаев заболевания.

Что провоцирует Ганглиозидоз GM1 тип I:

В основе болезни лежит мутация структурного гена, кодирующего мономерный полипептид A1GM1-b-галактозидазы и локализованного на коротком плече 3-й хромосомы (p12q21). При этом дефекте нарушено отщепление концевой галактозы от GM1-ганглиозида, который откладывается в больших количествах в сером веществе головного мозга и печени.

Симптомы Ганглиозидоза GM1 типа I:

GM1-ганглиозидоз обнаруживается при рождении или вскоре после него. Отмечаются плохой аппетит, слабость сосания и крика, недостаточная прибавка в весе, отечность нижних конечностей, мышечная гипотония и малая активность ребенка (спокоен, большую часть времени спит). Гепатоспленомегалия наблюдается с первых месяцев жизни. Часто встречаются дорсолюмбальный сколиоз, нерезкое увеличение размеров суставов, укорочение и утолщение пальцев (брахидактилия). Рентгенографически определяется множественный дизостоз. Характерны частые бронхопневмонии. Развиваются клонико-тонические судороги, Примерно у 50% больных с рано развившимся GM1-ганглиозидозом наблюдаются вишнево-красные пятна на глазном дне в области желтого пятна, образовавшиеся в результате отложения ганглиозидов в клетках сетчатки. Если ребенок дожил до 6 месяцев, то у него формируется характерный внешний вид (выступающие лобные бугры, запавшая переносица, большие низко расположенные ушные раковины, гипертрофия десен, макроглоссия, отек лица).

К 8-9 месяцам ребенок не сидит, не ползает, его движения некоординированы, мышечная гипотония сменяется гипертонусом, повышаются сухожильные рефлексы. К концу первого года жизни отмечаются глухота, слепота, спастическая тетраплегия, отсутствие реакции на окружающее, в терминальной стадии развивается децеребрационная ригидность.

Дети с GM1-ганглиозидозом обычно погибают в возрасте 2-3 лет от рецидивирующей бронхопневмонии.

Диагностика Ганглиозидоза GM1 типа I:

На вскрытии обнаруживают расширение желудочков мозга и его атрофию в результате гибели нейронов. Гистологически выявляются пенистые гистиоциты в костном мозге, печени, селезенке, лимфатических узлах и др.

Диагноз GM1-ганглиозидоза подтверждается при определении активности b-галактозидазы в лейкоцитах и культивируемых фибробластах. GM1-ганглиозидоз тип I следует дифференцировать с мукополисахаридозом тип I - синдром Гурлер болезнью Ниманна - Пика и I-клеточной болезнью. GM1-ганглиозидоз тип I проявляется в более раннем возрасте, чем синдром Гурлер и болезнь Ниманна-Пика. Для последней характерны помутнение роговицы, поражение костей, менее выраженное изменение черт лица.

Лечение Ганглиозидоза GM1 типа I:

Специфическая терапия отсутствует. Разрабатываются методы заместительной терапии b-галактозидазой (очищенной или инкапсулированной в липосомах).