Ген старения человека официальные источники. Ученые открыли ген старения, что дальше – вечная молодость? Искусственное влияние на ген, отвечающий за старение

Генно-инженерная активация фермента, который защищает концы хромосом, привела к восстановлению нормальной работы деградировавших органов. Среди прочего были достигнуты возврат репродуктивных функций и наращивание массы мозга подопытных животных. Исследователи предполагают, что найденный эффект при ряде условий можно распространить на человека.

Сначала биологи создали генетически изменённых мышей, у которых отсутствовал фермент теломераза , способный достраивать концы хромосом, называемые теломерами .

За несколько поколений теломеры в клетках мышей сильно укоротились, а сами зверьки продемонстрировали целый букет эффектов ускоренного старения: остеопороз, диабет и нейродегенеративные заболевания, плохую плодовитость, более раннюю, чем обычно, смерть…

Но учёные запрограммировали мышей так, что деактивированный фермент мог быть в любой момент снова включён путём добавления химиката 4-OHT, влияющего на нужный ген. Исследователи позволили мышам достигнуть взрослого состояния, а затем на время вернули выработку теломеразы. Результат проверили ещё через месяц.

За активностью теломеразы биологи следили при помощи светящихся маркеров. Детали эксперимента можно найти в статье в Nature (фото Mariela Jaskelioff, Ronald A. DePinho/Nature).

Биологи ожидали, что восстановление активности фермента замедлит или остановит старение, но эффект оказался даже более сильным — многие процессы пошли вспять. У самцов сморщенные яички восстановили форму, и зверьки вновь принялись генерировать здоровую сперму, давать потомство.

Мыши также вернули себе «молодые» селезёнку, печень и кишечник, восстановили ослабшее обоняние, позволившее им лучше проходить лабиринт. Вернулась к нормальной и продолжительность жизни грызунов.

Даже в мозге мышей старение было откинуто прочь: активировались клетки-прогениторы, производящие новые нейроны, стали возвращаться к нормальной толщине миелиновые оболочки вокруг нейронов, увеличились размер и масса мозга (фото Mariela Jaskelioff, Ronald A. DePinho/Nature).

При этом важно, что животные не продемонстрировали признаков рака, уточняет PhysOrg.com. Тем не менее среди биологов всё равно остаются опасения, что стимуляция теломеразы может вызывать рак (ведь раковые клетки активируют этот фермент, тем самым становясь почти бессмертными).

Депиньо считает, что такой риск можно сократить, включая теломеразу на короткое время — дни или недели. Однако, признаёт учёный, вопрос требует дальнейшей проработки.

Авторы работы полагают, что «теломерная» терапия в сочетании с другими методами поможет в лечении ряда возрастных нарушений. Но неясным остаётся вопрос: может ли принудительная активация теломеразы устранять эффекты самого обычного старения, а не преждевременного, например вызванного генетическими заболеваниями.

Этот момент ещё ждёт изучения, потому говорить о появлении лекарства от старости – преждевременно. Однако результат нового опыта обнадёживает: вероятно, спасение от старения следует искать именно в данном направлении.

Важнейшим итогом выполнения Международного проекта «Геном человека» явилась идентификация практически всех генов человека, многие из которых, как показали дальнейшие исследования, прямо или косвенно вовлечены в процессы старения.

Старение человека, так же как и его геном, очень индивидуально.

В сильно упрощенном варианте все гены, определяющие старение и продолжительность жизни человека, достаточно условно подразделяются на две большие группы: гены биологических часов (1) и гены «слабого звена» (они же гены предрасположенности) (2) .

7.З.1.1. Гены биологических часов

В настоящее время известна весьма многочисленная группа генов, участие которых в процессах старения доказано в экспериментах, а их гомологи (так называемые ортологичные гены) уже идентифицированы у человека и исследуются в геронтологии. Подробный обзор генов

биологических часов приведен в монографии А. А. Москалева (2008). Некоторые такие гены представлены в таблице 7.3.1.

Особенно подробно изучены гены так называемого инсулинового каскада обеспечивающего обмен глюкозы. Он представлен генами гормона роста (HGF), тирозинкиназы, инсулиновым ростовым фактором и его регулятором (IGF-1 и Klotho), рецептором IGF и его регулятором (rIGF, FOXO1-4). На многих биологических объектах, а для отдельных генов и на человеке, показано, что аллельные варианты этих генов, тормозящие или частично блокирующие обмен глюкозы, весьма благотворно сказываются на продолжительности жизни .

Так, мутации и полиморфизм в гене IGF (варьирование числа повторов в промоторной области гена, G/A-полиморфизм), которые снижают активность экспрессии этого гена, ассоциированы с долголетием . Аллельные варианты и мутации генов daf-2 и FoxO (ортологи генов IGF-1 и FOX1-4 человека) способны почти вдвое удлинять жизнь дрозофилы и мышей . На 30 % увеличивается продолжительность жизни мышей с KL-VS, аллелем гена Klotho, продукт которого участвует в регуляции выработки инсулина через ген IGF-1 и в обмене костной ткани через ген рецептора витамина D - VDR .

Значительное удлинение продолжительности жизни (до 150 % от средней величины) отмечается у мышей и крыс, несущих мутации карликовости в гене гормона роста GF, который открывает инсулиновый каскад, а также в генах, модулирующих уровень гормонов и гормональную активность гипофиза (PROP1). Существенно отметить, что практически во всех случаях продолжительность жизни находится в обратной зависимости от потребления и расхода калорий. Метаболические эффекты в организме, связанные с мутациями и аллельными вариантами генов инсулинового каскада, очень сходны с таковыми при голодании или ограничении калорийности питания - наиболее известными и хорошо доказанными в экспериментах и в клинике способами продления жизни.

Известно также, что продолжительность жизни обратно пропорциональна интенсивности дыхания и процессов обмена, вследствие которых возникают опасные для организма перекиси и свободные радикалы (ROS - Reactive Oxygene Substances). Неслучайно среди генов, влияющих на продолжительность жизни (см. табл. 7.3.1), находятся ген каталазы (CAT), обезвреживающей перекисные соединения, ген P66She, продукт которого уничтожает свободные радикалы, и семейство генов Clock, регулирующих синтез и активность кофермента Q-убиквити- на, нейтрализующего все метаболические токсины клетки. Положительный эффект на продолжительность жизни оказывает и ген CETP (cholersterol ester transfer protein), мутация которого в 405 кодоне ведет к увеличению размеров липопротеиновых (холестериновых) частиц в крови, что препятствует их проникновению в стенки сосудов и формированию атеросклеротических бляшек .

Заслуживает внимания и регуляторный ген PPARA, контролирующий экспрессию множества генов, вовлеченных в обмен жирных кислот и глюкозы. Полиморфизм этого гена (замена G на C в кодоне 372) приводит к переключению аэробного гликолиза (генотип G/G) на анаэробный (генотипы G/C или С/С) .

Особое внимание исследователей проблемы генетики старения привлекают сегодня гены семейства Сиртуинов (SIRTUIN - silence information regulators - регуляторы замалчивания информации). Один из генов этого семейства SIRT2, открытый в 2001 году Ленни Гайренте у дрожжей, оказался непосредственно вовлеченным в регуляцию процессов старения у разных организмов (дрожжи, аскарида, дрозофила и мыши). Как показали дальнейшие исследования, гены этого

Как глобальный регулятор генной активности ген SIRT1 является лучшим кандидатом для объяснения благотворного воздействия ограничения калорийности питания на здоровье и продолжительность жизни . Координирующие эффекты генов этого семейства реализуются через белковые продукты других регуляторных генов: P53, FOXO, Ku70, MYOD, NCoR, через гистоны H3, H4 и H1 и гены, регулирующие ацетилирование гистонов Р300. Результатом работы генов SIRTявляется увеличение продолжительности жизни клеток и организма в целом. Эффект долгожительства таких генов уже показан на дрожжах, дрозофиле, червях и мышах, у которых избыток продукта этих генов увеличивал продолжительность жизни на 30-49 %.

Складывается впечатление, что именно повышением активности генов семейства Sirtuin можно объяснить благотворное влияние голодания на продолжительность жизни человека.

Индукция активности этих генов может быть достигнута и при помощи экзогенных факторов, например препарата резвератрола, который содержится в красных винах. Известны уже около 18 других веществ растительного происхождения, которые могут активировать работу генов SIRT. Некоторые из этих модуляторов уже проходят клинические испытания (см. раздел 7.1).

Все эти наблюдения позволяют некоторым исследователям рассматривать гены семейства Sirtuin как главные регуляторные гены, контролирующие процессы старения у человека, осуществляющие координационную (надзорную) функцию не только над структурными генами (генами-рабами), но даже над многими регуляторными генами - транскрипционными факторами (генами-господами) . Дальнейшие исследования этого интересного семейства покажут, действительно ли они играют главную роль в старении или являются, безусловно, важными, но отнюдь не уникальными генами, контролирующими этот сложный многоуровневый процесс. В частности, имеются некоторые данные, указывающие на возможную онкогенность гена SIRT1. Удивительно, но связь онкогенности и продолжительности жизни отмечена и для ряда других генов, таких как онкосупрессоры Р53 и lgl (дрозофила), а также уже упоминавшийся ранее ген FOXO. Гетерозиготность по этим генам блокирует развитие опухолей, гомозиготность - ускоряет процесс старения, по-видимому, за счет апоптоза и быстрого истощения запаса стволовых клеток.

В плане проблемы долгожительства особенно интересен ген Nanog, активация которого ведет к резкому омоложению клеток млекопитающих и человека и даже способствует их превращению в стволовые (родоначальные) клетки, что открывает широкие перспективы для направленного восстановления поврежденных органов и тканей .

7.З.1.2. Гены «слабого звена»

Вторая обширная группа генов, связанная с процессами старения, а точнее - с продолжительностью периода активного долголетия касается генов «слабого звена», которые, по сути, идентичны генам предрасположенности, многие из которых уже неоднократно упоминались и были описаны в главе 5, а также при рассмотрении соответствующих болезней в главе 6. Функционально ослабленные

Гены долгожительства - старения. Популяционные исследования

полиморфные варианты этих генов и их сочетания составляют основу всех мультифакториальных заболеваний человека .

В таблице 7.3.2 приведен сокращенный список генов человека, мутации которых, как было показано в многочисленных популяционных исследованиях, ассоциированы (сцеплены) с долгожительством.

Как показывают популяционные исследования анализа частот аллелей соответствующих генов в разных возрастных группах населения, такие гены весьма многочисленны и принадлежат к разным метаболическим системам организма. Так, положительный эффект на продолжительность жизни человека оказывают некоторые мутации митохондриальных генов (С150Н, 517ВА), замедляющие процессы клеточного дыхания, а также антиапоптозный ген BCL2, белковый продукт которого делает более устойчивой к разрушению мембрану митохондрий (табл. 7.3.2). К таковым также относятся гены системы детоксикации (GSTM1, GSTT1, NAT2, CYP2D6, CYP17А1), ответственные за метаболизм всех ксенобиотиков, гены липидного обмена (APOE, APOA1, APOB, ALOX-5), определяющие состояние сосудов, гены углеводного обмена (IGF, rIGF), гены, регулирующие сосудистый тонус и свертываемость крови (ACE, PAI1, PON, MTHFR), некоторые гены иммунного ответа (IFNG, IL10), ростовых факторов (TNFА, TGFB), ряд онкогенов, а также гены, контролирующие уровень и метаболизм гормонов (PIT1, PROP1, GHR/BP, CYP19А1). Дополнительную информацию об этих и других генах предрасположенности и соответствующих им аллелях можно получить в работах . Упомянем только несколько «генетических парадоксов», отмеченных при популяционных исследованиях некоторых из перечисленных генов . В частности, полиморфные варианты генов IFNG, IL10, TNF4 обнаруживают положительную ассоциацию с долгожительством у индивидов только одного пола. Один из аллелей гена АРОА1 (Р) имеет низкую частоту у молодых людей и лиц среднего возраста, но достаточно часто встречается у пожилых. Сходным образом «нулевые» аллели генов GSTM1 и GSTT1 явно недостаточно представлены у лиц среднего возраста, но достоверно чаще встречаются у пожилых и даже у столетних индивидов.

Аллельные варианты этих генов были выявлены как в популяционных исследованиях, так и при сравнительном анализе их частот у больных соответствующими хроническими болезнями и у здоровых индивидов. Мы вернемся к более детальному рассмотрению генов предрасположенности и их аллелей в следующий главе (см. главу 8).

Суммируя, можно отметить, что благодаря достижениям науки, и прежде всего генетики, стала очевидной решающая роль генома в процессах старения. Его наследственную основу составляют особые гены-регуляторы, получившие название генов старения (aging genes). Некоторые из таких генов-кандидатов уже идентифицированы. Изучение механизмов их действия и поиск других генов старения активно продолжаются.

Если бы существовали гены целиком ответственные только за старение, и старение определялось (в большой степени) только ими, то в перспективе стала бы возможной коррекция генома и рождение (в результате искусственного оплодотворения) не стареющих детей, при этом их дети тоже не старели бы. В недалеком будущем станет возможно изменять гены и уже живущего человека, с помощью нанотехнологий

Определяется ли генами различие продолжительности жизни, это ключевой вопрос. Казалось бы, однозначно положительно решает его различие в продолжительности жизни животных земли, которое варьируются до 1-го миллиона раз, и от 10 до 50 раз внутри групп с одинаковым уровнем организации. При этом нет жестких правил, вроде - большие животные живут больше маленьких, да и внутри одного вида, например грызуны или птицы встречается очень большая вариабельность. Некоторые виды черепах живут в около 300-т лет, обыкновенная щука может прожить 250-т.

Хотя нет убедительных доказательств, свидетельствующих о влиянии наследственности на продолжительность жизни у человека, в пользу того, что такая зависимость существует, говорит ряд статистических исследований.

Недавно, нокаутировав ген простейшего червя, исследователи добились увеличения продолжительности его жизни в 6-ть раз. Эти черви, имеют длину менее одного миллиметра, состоят всего из тысячи клеток. Ни черви, ни мухи-дрозофилы (на которых тоже проводили подобные эксперименты) на старости лет не страдают от диабета, рака или болезни Альцгеймера, у них вообще нет костей. В отличие от человека это очень простые организмы. Пока таким способом удалось влиять лишь на старение отдельных примитивных организмов.

Старение человека обусловлено не одним, а многими сложными процессами, протекающими в организме. Поэтому найти один-единственный управляющий ген – например, ген старения или ген смерти от которого все зависит, вряд ли удастся, скорее это будет несколько генов.

Возможно, в процессе старения принимают участие не два-три, а все (или почти все) существующие гены человека. И каждый ген по-своему определяет количество лет, отпущенных организму. При этом искать самый главный, ответственный за старение ген (или несколько таких генов) все равно что искать в муравейнике того главного муравья который раздает управляющие приказы своим сородичам:)

Есть мнение, что генетические факторы старения все же существуют, и процесс старения регулируется наследственностью для обычного человека в диапазоне примерно 25%.

Гены, определяющие МЕЖВИДОВЫЕ различия продолжительности жизни действительно гены долголетия. Пока невозможно какой-либо ген определенно отнести к этой категории, но предполагается что эти гены должны регулировать течение множества процессов развития и дегенерации.

Выводы

Несмотря на то, что полной ясности пока нет, (оптимистичные утверждения отдельных геронтологов в расчет не берутся), в последние десятилетия действительно достигнуто существенное продвижение в понимании ряда механизмов старения.

Есть серьёзные основания ожидать в ближайшие десятилетия перехода в стадию практического применения накопленных знаний. Можно ожидать достижения уровня науки и техники, необходимого для многократного увеличения продолжительности жизни, ближе к середине 21-го века.

Для этого требует совместная работа больших коллективов ученых, анализ систем организма связанных со старением, а также, возможно, моделирование таких систем при помощи высокопроизводительных компьютеров. Расшифровка генома человека, и расчет сворачиваемости белков, это небольшие шаги в направлении конечной цели.

Учёные выявили гены, определяющие старение человека

Изучив около 40 тысяч генов трёх различных организмов, учёные из Швейцарской высшей технической школы Цюриха обнаружили гены, задействованные в процессе физического старения (Peter Rüegg, Genes for a longer, healthier life found). Причём оказалось, что, если повлиять лишь на один из этих генов, увеличивается продолжительность здоровой жизни лабораторных животных. Вероятно, аналогичный подход окажется действенным, если применить его к человеку, делают вывод исследователи.

В поисках вечной молодости человечество столетиями пыталось найти ответ на вопрос, как и почему мы стареем. Достижения последних десятилетий, особенно в области молекулярной генетики, позволило значительно ускорить поиск генетической основы процесса старения.

До сих пор эксперименты ограничивались отдельными модельными организмами, например, червями нематодами C. elegans. Исследования показали, что на продолжительность жизни этого существа влияет около 1% его генов. Однако исследователи уже давно предполагали, что подобные гены возникли в процессе эволюции у всех живых существ – от дрожжей до человека.

Учёные из Цюриха совместно с консорциумом JenAge из Йены (Германия) систематизировали геномы трёх различных организмов в поисках генов, связанных с процессом старения и присутствующих у всех трёх видов, и таким образом выделили ген общего предка.

Несмотря на то, что такие гены (их называют ортологичными) находятся в различных организмах, они тесно связаны друг с другом. Также они обнаружены и в организме человека.

Для обнаружения этих генов учёным пришлось изучить данные по 40 тысячам нематод, рыбок данио рерио и мышей. В ходе скрининга учёные стремились определить, какие из генов регулируются одинаковым образом во всех трёх организмах во время каждой из стадий жизни – молодости, зрелости и старости (то есть они либо активируются, либо подавляются в процессе старения).

В качестве параметра, определяющего активность генов, исследователи измерили количество молекул мРНК, обнаруженных в клетках этих животных. мРНК транскрибирует ген и выработку соответствующего белка.

«В случае, если в организме много копий мРНК конкретного гена, это свидетельствует о его высокой активности. Напротив, если копий мРНК мало, значит, активность гена низкая, – объясняет профессор Майкл Ристоу (Michael Ristow) из Швейцарской высшей технической школы Цюриха. – Мы использовали статистические модели для установления пересечений генов, которые регулируются одинаковым образом у червей, рыб и мышей. Как оказалось, у трёх этих видов живых существ присутствует всего 30 общих генов, значительно влияющих на процесс старения».

Проведя эксперименты, в ходе которых мРНК соответствующих генов были выборочно заблокированы, учёные точно определили их влияние на процесс старения у нематод. Блокировка десятка генов продлила жизнь червей по меньшей мере на 5%.

«Один из этих генов оказался особенно влиятельным: ген bcat-1. Его отключение увеличило среднюю продолжительность жизни нематод до 25%», – рассказывает Ристоу (см. график из статьи в Nature Communications – ВМ).

Исследователи также нашли этому явлению объяснение: ген bcat-1 кодирует фермент с таким же названием, снижающий количество так называемых аминокислот с разветвлённой цепью (L-лейцин, L-изолейцин и L-валин).

Когда исследователи ослабили активность гена bcat-1, аминокислоты с разветвлённой цепью начали накапливаться в тканях. Этот процесс увеличил не только продолжительность жизни червей, но и тот отрезок времени, в течение которого существо остаётся здоровым (учёные замеряли накопление старящих пигментов, скорость движения нематоды, а также успешное воспроизводство).

Исследователи также достигли эффекта продления жизни при добавлении трёх аминокислот с разветвлённой цепью в пищу нематод, но эффект был менее выражен, так как ген был всё ещё активен.

Ристоу уверен, что тот же механизм характерен и для организма человека.

«Мы рассматривали лишь те гены, что сохранились в процессе эволюции, так что они существуют во всех живых организмах», – отмечает учёный.

В настоящее время такого рода исследований на человеке проведено не было (хотя они и планируются). Впрочем, учёные полагают, что измерить влияние подобных манипуляций на продолжительность жизни человека будет проблематично по многим очевидным причинам.

Вместо этого Ристоу и его коллеги планируют сосредоточиться на влиянии генетического редактирования на различные параметры здоровья, в числе которых уровень холестерина и сахара в крови.

Также учёные подметили, что несколько аминокислот с разветвлённой цепью уже используются в медицинских целях (например, для лечения повреждений печени) и входят в продукты спортивного питания. Однако для человека главное не прожить дольше, а дольше сохранить здоровье, позже достигнуть возраста, характеризующегося хроническими заболеваниями. В перспективе подобные исследования помогут каждому, и в том числе государству, сократить затраты на здравоохранение.

Научная статья швейцарских учёных (Mansfeld et al., Branched-chain amino acid catabolism is a conserved regulator of physiological ageing) была опубликована журналом Nature Communications.