Болезнь тонких мембран. Болезнь берже. Ведение больных с IgA-нефропатией

Мезангиопролиферативный гломерулонефрит характеризуется пролиферацией мезангиальных клеток, расширением мезангия, отложением иммунных комплексов в мезангии и под эндотелием.

Мезангиопролиферативный гломерулонефрит - достаточно частый морфологический тип гломерулонефрита, отвечающий (в отличие от предыдущих вариантов) всем критериям гломерулонефрита как иммуновоспалительного заболевания. Основные симптомы мезангиопролиферативного гломерулонефрита: протеинурия, гематурия, в части случаев - нефротический синдром, артериальная гипертензия. Течение мезангиопролиферативного гломерулонефрита относительно благоприятное. В наших ранних наблюдениях 10-летняя выживаемость (до наступления терминальной почечной недостаточности) составила 81%. В настоящее время наблюдается тенденция к выделению различных клинико-морфологических вариантов в зависимости от класса иммуноглобулинов, преобладающих в клубочковых депозитах.

Причины и патогенез IgA-нефропатии

Причины и патогенез IgA-нефропатии с интенсивно изучаются. Одна из гипотез предполагает аномальное гликозилирование IgA, что ведёт к его отложению в клубочках и вызывает активацию лейкоцитов и каскад воспаления.

Как возможные этиологические факторы обсуждаются вирусные (и другие инфекционные), пищевые и эндогенные антигены. Среди вирусов изучают возможную роль респираторных вирусов, цитомегаловируса и вируса Эпштейна-Барр . УВЧ-облучение миндалин (возможно, стимулирующее ОРВИ) вызывает ухудшение анализов мочи, особенно у тех больных, у которых в анамнезе была макрогематурия.

Имеются сообщения об этиологической роли микотоксина. Считают, что микотоксин, поступая в кишечник и нарушая функцию иммунной системы слизистой оболочки, может быть причиной IgA-H у людей.

Среди пищевых антигенов у некоторых больных доказана роль глютена. В сыворотке больных IgA-H повышены титры IgA-AT к глиадину и другим пищевым белкам. Возможна роль эндогенных антигенов, в том числе хит-шоковых белков.

Имеют значение и генетические факторы. Описаны ассоциации между lgA-нефритом и HLA-BW35, а также с HLA-DR4-aнтигеном. Возможны семейные случаи. Имеются указания на связь прогрессирования IgA-H с полиморфизмом гена АПФ.

Поражение почек характеризуется очаговым или диффузным мезангиопролиферативным гломерулонефритом или другими типами пролиферативного гломерулонефрита. В настоящее время имеется тенденция относить к IgA-H и другие морфологические типы гломерулонефрита с отложением в почках IgA. Морфологически активность IgA-H оценивается по тем же признакам, что и активность других морфологических типов.

Симптомы IgA-нефропатии

Симптомы IgА-нефропатии развиваются в молодом возрасте, чаще у мужчин. У 50% больных наблюдается рецидивирующая макрогематурия , возникающая при лихорадочных респираторных заболеваниях в первые дни или даже часы болезни («синфарингитная макрогематурия»), реже после других заболеваний, вакцинации или тяжёлой физической нагрузки. Нередко макрогематурия сопровождается неинтенсивными тупыми болями в пояснице , транзиторной гипертензией, иногда лихорадкой. Эпизоды макрогематурии могут быть с преходящей олигурической острой почечной недостаточности, предположительно вызванной закупоркой канальцев эритроцитарными цилиндрами.

В большинстве случаев эти эпизоды проходят бесследно, однако описаны больные, у которых после острой почечной недостаточности функция почек полностью не восстанавливалась.

У других больных IgA-нефрит протекает латентно, с микрогематурией, часто с небольшой протеинурией. У 15-50% больных (чаще старшего возраста и/или с микрогематурией) в поздних стадиях может присоединиться нефротический синдром(в наших наблюдениях у 25% больных), у 30-35% - артериальная гипертензия. Среди наших больных с микрогематурией нередко отмечались системные признаки: артралгии, миалгии, синдром Рейно, полинейропатия, гиперурикемия.

IgА-нефропатия

Основное место среди вариантов мезангиопролиферативного гломерулонефрита занимают гломерулонефриты с отложением в клубочках иммуноглобулина А - IgA-нефрит, IgA-нефропатия (IgA-H), болезнь Берже. Описана была J. Berger и соавт. в 1967 г как рецидивирующая доброкачественная гематурия. В последующие годы при длительном наблюдении установлено, что у 20-50% взрослых больных со временем ухудшается функция почек. Сейчас рассматривается как персистирующая или медленно прогрессирующая болезнь.

В настоящее время рамки IgA-H значительно расширяются. В эту группу ряд исследователей относят и другие типы нефрита, при которых в клубочках выявляют IgA. В то же время термины «IgA-нефрит» или чаще «IgA-нефропатия» постепенно начинают заменять термином «Мезангиопролиферативный гломерулонефрит», хотя упоминается, что IgA-H относится к большой группе мезангиопролиферативных нефритов, куда входят и гломерулонефрит с отложениями С3 и IgG, а также гломерулонефрит с депозитами IgM.

Проблема осложняется и неясностью взаимоотношений IgA-H с геморрагическим васкулитом (пурпура Шёнлейна-Геноха), при котором также повышено содержание IgA в сыворотке, и в почках находят депозиты IgA, в связи с чем допускают, что IgA-H является моноорганной формой геморрагического васкулита.

Частота IgA-нефрита среди других типов гломерулонефрита составляет примерно 30% в Азии и 10-12% в Европе и Австралии. В некоторых странах (Япония) IgA-нефрит стал преобладать (25-50%) среди всех случаев хронического гломерулонефрита. По данным нашей клиники, он выявлен в 12,7% среди 1218 морфологически подтверждённых случаев гломерулонефрита (8,5% всех биопсий).

Диагностика IgA-нефропатии

В сыворотке крови у 35-60% больных повышено содержание IgA, преобладают его полимерные формы. Степень повышения IgA не отражает клинического течения болезни и не влияет на прогноз. В сыворотке выявляют также высокие титры IgA-содержащих иммунных комплексов, которые в части случаев содержат антитела против бактериальных, вирусных и пищевых антигенов. Комплемент сыворотки обычно в норме.

Дифференциальная диагностика IgA-нефропатии проводится с мочекаменной болезнью, опухолями почек, с IgA-нефритом при геморрагическом васкулите и хроническом алкоголизме, с синдромом Альпорта, болезнью тонких базальных мембран.

Болезнь тонких базальных мембран (доброкачественная семейная гематурия) - заболевание с хорошим прогнозом, протекающее с микрогематурией; обычно наследуется по аутосомно-доминантному типу; депозитов IgA в почках нет; для окончательного подтверждения диагноза необходимо измерение при электронной микроскопии толщины ГБМ, которая составляет при болезни тонких мембран 191 нм, а при IgA-H - 326 нм.

Течение IgA-H относительно благоприятное, особенно у больных с макрогематурией. Почечная недостаточность развивается через 10-15 лет у 15-30% больных, прогрессирует медленно.

Факторы, ухудшающие прогноз при IgA-нефропатии:

• выраженная микрогематурия;
• выраженная протеинурия;
• артериальная гипертензия ;
• почечная недостаточность;
• тяжесть морфологических изменений (склероз клубочков, интерстиция);
• отложение IgA в стенках периферических сосудов;
• мужской пол;
• более старший возраст в начале болезни.

L. Frimat и соавт. (1997) в проспективном исследовании выделили 3 основных клинических фактора плохого прогноза: мужской пол, уровень суточной протеинурии выше 1 г и уровень креатинина сыворотки более 150 ммоль/л.

IgA-H часто рецидивирует в трансплантате, у 50% реципиентов - в течение 2 лет. Однако при пересадке трупной почки выживаемость трансплантата лучше, чем при других болезнях почек. Не рекомендуется трансплантация от HLA-одинаковых сиблингов.

Лечение мезангиопролиферативного гломерулонефрита и lgA-нефропатии

В настоящее время лечение мезангиопролиферативного гломерулонефрита и IgA-нефропатии не разработано. Это отчасти можно объяснить большой вариабельностью исходов болезни (терминальная почечная недостаточность развивается только у части больных, причём с различной скоростью) и трудностью предсказания прогноза у каждого отдельного больного, даже с учётом уже установленных клинических и морфологических прогностических факторов. Большинство выполненных до настоящего времени исследований, в которых сделан вывод о снижении протеинурии или стабилизации функции в результате терапии, базируется или на отдельных наблюдениях, или на ретроспективном анализе данных.

Устранение очагов инфекции, тонзиллэктомия

Всё ещё дискутируется действенность других мер, направленных на предупреждение обострений инфекции, а именно удаления очага инфекции (тонзиллэктомия) и длительной терапии антибиотиками. Тонзиллэктомия действительно снижает число эпизодов макрогематурии, а иногда также протеинурию и уровень IgA в сыворотке. Имеются данные о возможном тормозящем влиянии тонзиллэктомии на прогрессирование почечного процесса. В связи с этим тонзиллэктомию можно рекомендовать больным с частыми обострениями тонзиллита.

Глюкокортикостероиды и цитостатики

Доказательств существенного влияния иммунодепрессантов (глюкокортикоиды или их комбинации с цитостатиками) на течение медленно прогрессирующих форм заболевания нет.

Крупное многоцентровое итальянское исследование, оценившее эффективность глюкокортикоидов (альтернирующий режим) у больных с высоким риском прогрессирования - уровнем протеинурии 1-3,5 г/сут, подтвердило снижение протеинурии и стабилизацию функции почек.

В наших наблюдениях цитостатическая терапия была эффективна у 59% больных мезангиопролиферативным гломерулонефритом. В рандомизированном проспективном исследовании эффективность пульс-терапии циклофосфамидом была такой же, как при пероральном приёме, но было значительно меньше побочных явлений.

Циклофосфами, дипиридамол, варфарин (фенилин)

Этот трёхкомпонентный метод (циклофосфамид в течение 6 мес, остальные 2 препарата - 3 года) в контролируемом исследовании из Сингапура снижал протеинурию и стабилизировал функцию почек. Однако повторная, через 5 лет, оценка больных Сингапурского исследования не выявила разницы в темпах прогрессирования почечной недостаточности у леченых и нелеченых больных.

Циклоспорин в дозе 5 мг/кгхсут) в рандомизированном исследовании снижал протеинурию, сывороточную концентрацию IgA и экспрессию рецепторов для интерлейкина-2 на Т-клетках. V. Chabova и соавт. (1997) лечили циклоспорином А 6 больных с IgA-нефропатией с протеинурией более 3,5 г/сут (средняя 4,66 г/сут) и уровнем креатинина менее 200 мкмоль/л; протеинурия снизилась через 1 мес до 1,48 и через 12 мес до 0,59 г/сут. Осложнения: гипертензия (4 больных), гипертрихоз (2 больных), рвота (1 больной). В наших исследованиях циклоспорин А вызвал ремиссию у 4 из 6 больных с резистентным или зависимым от стероидов МПГН с нефротическим синдромом.

Болезнь тонких базальных мембран (БТБМ) (синонимы: семейная доброкачественная гематурия) - генетически детерминированная неиммунная гломерулопатия, связанная с мутацией генов коллагена IV типа COL4A4/COL4A3, проявляющаяся гематурией, в большинстве случаев не имеющая тенденции к прогрессированию, поэтому нередко называемая «семейной доброкачественной гематурией».

Эпидемиология. Изолированная гематурия в популяции встречается на различных территориях мира с частотой 1-10%, то есть является наиболее распространенным наследственным заболеванием, протекающим с гематурией. В это число входят больные с синдромом Альпорта и IgA-нефропатией.

Этиология. Причиной болезни тонких базальных мембран является мутация генов COL4A3/COL4A5. Однако мутация в этих генах выявляется у больных с болезнью тонких базальных мембран (БТБМ) только в 40% случаев. В связи с этим, по мнению ученых, следует искать другие гены, ответственные за развитие болезни.

Патогенез заболевания близок тому, что наблюдается при синдроме Альпорта, поскольку болезнь тонких базальных мембран также имеет этиологическую связь с мутацией генов COL4A5/COL4A3. Однако базальные мембраны при БТБМ истончены на протяжении более 2/3 длины. В норме толщина базальных мембран клубочковых капилляров колеблется в пределах 321±56 нм, то есть в среднем составляет 256 нм. Помимо тонких базальных мембран у больных с болезнью тонких базальных мембран отмечается дизморфизм эритроцитов, превышающий показатели, которые выявляются при несемейной спонтанной гематурии и болезни Бeрже. Для прохождения дизморфных эритроцитов через тонкую базальную мембрану достаточна величина пор в пределах 2,25 нм, при этом дефомированный эритроцит как бы ввинчивается в базальную мембрану. Деформированный эритроцит проходит не только через поры БМ, но и через эндотелий.

Клиника. Основным клиническим проявлением БТБМ является гематурия. Гематурия наблюдается пожизненно, при этом, как правило, не отмечается снижения почечных функций. Однако в некоторых случаях, уже у взрослых, происходит формирование почечной недостаточности, что заставляет относиться с настороженностью к определению «доброкачественная семейная гематурия». БТБМ может быть предрасполагающим фактором к развитию иммунной нефропатии (гломерулонефрита).

Диагностика БТБМ базируется на двух критериях: 1) гематурия в семье; 2) специфические изменения БМ клубочков в биоптате почки.

В некоторых случаях может присоединяться протеинурия и артериальная гипертензия (крайне редко).

Основным диагностическим критерием для постановки диагноза БТБМ является биопсия почек:

Световая микроскопия. Светооптическое исследование биоптата почечной ткани указывает может встречаться легкая мезангиальная пролиферация.

При иммунофлюоресцентном исследовании нефробиоптатов выявляется иммунонегативность клубочковых капилляров или неспецифическое свечение комплемента.

Электронная микроскопия. Типично выявление истонченных базальных мембран на протяжении более 2/3 длины.

Молекулярно-генетическое исследование дает возможность окончательной верификации заболевания.

Дифференциальный диагноз проводится, в первую очередь, с синдромом Альпорта. Основные отличия выявляются при анализе родословной в случае наличия тугоухости и патологии зрения, а также при электронной микроскопии нефробиоптата в случае семейной изолированной гематурии. В остальном дифференциальный диагноз проводится с теми же заболеваниями, что и при синдроме Альпорта.

Лечение. При решении вопроса о терапевтической тактике у пациента с БТБМ целесообразно исследование функционального состояния почек. При нормальных показателях функции необходимо динамическое наблюдение за состоянием ребенка с повторными функциональными пробами.

Основные принципы построения лечебных программ:

сбалансированное по основным градиентам питание;

лечебная физкультура;

ограничение контактов с инфекционными больными;

санация очагов инфекции;

вакцинация по индивидуальному плану;

мембраностабилизирующая, антиоксидантная терапия (димефосфон, эссенциале, витамины группы А, Е, В6, и т.д.);

энерготропная терапия (элькар, кудесан);

сеансы гиперболической оксигенации;

ренопротективная, антипротеинурическая, антисклеротическая терапия ингибиторами АПФ (каптопри, энап, моноприл и др.).

Профилактика. Пренатальной диагностики к настоящему времени не существует. Основными профилактическими мероприятиями, направленными на замедление прогрессирования заболевания, является профилактика интеркуррентных заболеваний и назначение иАПФ при присоединении протеинурии и артериальной гипертензии.

Таблица 15 - Схема диспансерного наблюдения и реабилитации детей с наследственным нефритом и болезнью тонких базальных мембран

Прогноз обычно благоприятный, недаром существует термин «доброкачественная семейная гематурия». Однако диспансерное наблюдение необходимо, так как, во-первых, в некоторых случаях под маской болезни тонких базальных мембран скрывается синдром Альпорта, во-вторых, возможно присоединение гломерулонефрита, требующего лечения, и, в-третьих, существуют данные о возможном прогрессировании болезни тонких базальных мембран вплоть до развития почечной недостаточности у взрослых людей.

Диспансерное наблюдение за больными с наследственным нефритом и болезнью тонких базальных мембран проводится на протяжении всей жизни с момента установления диагноза. Схема диспансерного наблюдения представлена в табл. 4-14, однако частота осмотров индивидуальна и зависит от степени снижения функции почек, нарушения слуха и зрения.

ПРОГРАММА НЕПРЕРЫВНОГО ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ISSN 1561-6274. Нефрология. 2008. Том 12. №3. ОБРАЗОВАНИЯ ПО НЕФРОЛОГИИ

© И.Г.Каюков, А.М.Есаян, А.В.Смирнов, В.Г.Сиповский, А.Г.Кучер, 2008 УДК 616.61-002-02:612.6.05

И.Г. Каюков1, A.M. Есаян1, А.В. Смирное2, В.Г. Сипоеский3, А.Г. Кучер2

РЕДКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ В ПРАКТИКЕ «ВЗРОСЛОГО» НЕФРОЛОГА: НАСЛЕДСТВЕННЫЙ НЕФРИТ (СИНДРОМ АЛЬПОРТА), БОЛЕЗНЬ ТОНКОЙ БАЗАЛЬНОЙ МЕМБРАНЫ, ОЛИГОМЕГАНЕФРОНИЯ

I.G. Kayukov, A.M. Essaian, A.V. Smirnov, V.G. Sipovsky, A.G. Kucher

RARE DISEASES IN THE PRACTICE OF «ADULT» NEPHROLOGISTS: INHERITED NEPHRITIS (ALPORT SYNDROME), THE THIN BASEMENT MEMBRANE DISEASE, OLIGOMEGANEPHRONIA

Кафедры Нефрологии и диализа, 2пропедевтики внутренних болезней, 3Научно-исследовательский институт нефрологии Санкт-Петербургского медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, Россия

Ключевые слова: наследственный нефрит, синдром Альпорта, болезнь тонкой базальной мембраны, олигомеганефро-ния, диагностика, лечение.

Key words: inherited nephritis, Alport syndrome, the thin basement membrane disease, oligomeganephronia, diagnostics, treatment.

В настоящее время во «взрослой» нефрологии складывается довольно интересная ситуация. Врачи этой специальности все чаще сталкиваются со случаями заболеваний (обычно имеющих генетическую или врожденную природу), которые до последнего времени в основном были прерогативой педиатров, да и в их практике наблюдались довольно редко. Это связано со многими факторами. Во-первых, улучшилось качество лечения, что позволяет педиатрам-нефрологам «дотягивать» своих пациентов до возраста, в котором они переходят под наблюдение «взрослых» специалистов. Во-вторых, значительно расширились диагностические возможности, что позволяет выявлять такие варианты патологии, которые раньше либо просматривались, либо наблюдались под масками более распространенных заболеваний. В-третьих, значительно вырос общий теоретический уровень современной нефрологии. Есть основания полагать и то, что образованность большинства «взрослых» нефрологов также существенно возрасла, что дает им возможность более детально «присматриваться» к многим не вполне стандартным ситуациям. Наконец, в-четвертых, не исключено, что в силу не вполне понятных причин ряд наследственных и врожденных заболеваний, действительно, начинает манифестировать в более старшем возрасте.

Каюков И.Г. 197022 Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого 17, СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Нефрокорпус, тел.: 812-3463926; факс: 812-2349191; E-mail: [email protected]

Так или иначе, требования к «взрослым» нефрологам, в плане всего сказанного выше, меняются. От них требуется намного больший объем знаний и умение прилагать эти знания к не всегда привычным для них клиническим ситуациям. В то же время информация по затронутым вопросам, ориентированная именно на «взрослых» специалистов, крайне ограничена. В данной связи, опираясь, прежде всего, на собственный многолетний опыт преподавания на кафедре нефрологии и диализа факультета последипломного обучения, мы решили подготовить серию небольших методических пособий по современным подходам к диагностике и лечению ряда сравнительно редко встречающихся в практике состояний и заболеваний почек с которыми, тем не менее, может столкнуться врач-нефролог.

Данное пособие является первым в этой серии и мы надеемся, что оно окажется полезным не только практикующим специалистам-нефрологам, но и студентам старших курсов, врачам-интернам и клиническим ординаторам терапевтических специальностей.

Наследственный нефрит (синдром Альпорта) Определение и терминология. Синдром Альпорта - генетически гетерогенное, наследственное (чаще сцепленное с Х-хромо-сомой) заболевание, характеризующееся ультраструктурными изменениями гломеруляр-ной базальной мембраны (ГБМ), клинически

проявляющееся нефритическим синдромом с гематурией и нередко ассоциирующееся с сенсоневральной глухотой и поражениями органа зрения. В настоящее время нет полного согласия о том считать ли синдром Альпорта одним из вариантов наследственного нефрита или расценивать эти термины как синонимы. Авторы данного сообщения при дальнейшем изложении материала будут придерживаться второй точки зрения.

История. Первое описание семьи, в которой наблюдались случаи гематурии в нескольких поколениях принадлежит L. Guthrie (1902). A. Hurst, продолжая наблюдение за этой семьей, проследил развитие у некоторых ее членов уремии (1923). В 1927 г. A. Alport отметил, что у нескольких родственников той же семьи имеется тугоухость, а уремия развивается раньше у мужчин, чем у женщин .

Распространенность. Частота синдрома Альпорта в США составляет от 1:5000 до 1:10000, в России - 17:100000 детской популяции. Синдром Альпорта является причиной терминальной почечной недостаточности (ТПН) у 2,5% детей и 0,3% взрослых (0,3 - 2,3% среди всех пациентов с ТПН в Европе, Индии или Соединенных Штатах) .

Этиология и патогенез. В основе заболевания чаще лежит генетический дефект приводящий к патологии коллагена IV типа, входящего в состав ГБМ. Возможна также и патология генов, кодирующих некоторые другие белки, например, тяжелую цепь IIA немышечного миозина (синдромы Эпш-тейна и Фечтнер - см. ниже).

В состав коллагена IV типа может входить шесть альфа цепей (альфа-1 - альфа-6) и каждая молекула коллагена состоит из трех таких цепей. В гломерулярных базальных мембранах (ГБМ) взрослого человека в основном находится а3а4а5-тример коллагена типа IV. Соединяясь между собой C-терминальными концами, а3а4а5-тримеры образуют пары, каждая из которых, в свою очередь, связывается с тремя аналогичными в области N-терминали. В конечном итоге образуется своеобразная сеть, во многом определяющая свойства ГБМ. Эта же изоформа четвертого типа коллагена имеется в базальных мембранах дисталь-ных канальцев и собирательных трубок, альвеолярных базальных мембранах и специфических мембранах глаза и улитки. Интересно, что в эмбриональном периоде в ГБМ и всех остальных ба-зальных мембранах нефрона преобладают а1а1а2-а1а1а2 колагеновые сети, которые после рождения в ГБМ постепенно замещаются а3а4а5-а3а4а5 сетями. а1а1а2-а5а5а6-сети находятся также в капсуле Боумена (но не ГБМ),

базальных мембранах собирательных трубок, эпидермиса и гладких мышц.

Шесть генов коллагена типа IV расположены попарно, встречно по отношению к направлению считывания на трех хромосомах. Гены COL4A1 COL4A2 расположены на 13-й хромосоме. Гены COL4A3 и COL4A4 на 2-й хромосоме. Гены COL4A5 и COL4A6 на длинном плече X-хромосо-мы (локус Xq21.3).Cиндром Альпорта, сцепленный с Х-хромосомой - ассоциирован с мутацией COL4A5 локуса. Синдром Альпорта с аутосомно-рецессивным или аутосомно-доминантным типами наследования - ассоциирован с мутациями COL4A3 и COL4A4 локусов, расположенных на 2-й хромосоме (табл.1).

Классификация .

Тип I - доминантно наследуемый ювенильный тип нефрита с потерей слуха, при котором больные мужчины не могут иметь потомства. Анализ родословных не информативен для разграничения наследования сцепленного с Х-хромосомой от аутосомно-доминатного наследования. Тип I является временной категорией и нуждается в пересмотре, потому что заместительная почечная терапия может восстанавливать репродуктивную функцию, а новые генетические методы могут выявлять хромосомные локализации дефектных генов.

Тип II ювенильный тип нефрита с потерей слуха и доминантным, сцепленным с Х-хромосомой наследованием (вызван мутацией гена COL4A5 альфа-5 цепи базальной мембраны типа IV коллагена).

Тип III «взрослый» тип нефрита с потерей слуха и доминантным, сцепленным с Х-хромосомой наследованием (вызван мутацией гена COL4A5).

Тип IV «взрослый» тип нефрита с доминантным, сцепленным с Х-хромосомой наследованием (вызван мутацией гена COL4A5). До распространения гемодиализа и трансплантации почек считалось, что в пораженных семьях не наблюдаются выраженные нарушения слуха, однако в настоящее время стало известно, что они появляются либо вскоре после начала либо в течение десяти лет проведения заместительной почечной терапии.

Тип V аутосомно-доминатный нефрит с нарушениями слуха и тромбоцитопатией (синдром Эп-штейна). Это заболевание было описано в 12 семьях и 4 спорадических случаях, передача дефекта происходит от мужчины к мужчине. Природа генетического дефекта до последнего времени не была известна. Сейчас ее связывают с патологией гена MYH9, кодирующего, тяжелую цепь IIA немышечного миозина (см. табл. 1).

Таблица 1

Основные генетические варианты синдрома Альпорта

Название Код OMIM* Геномный Генетический

локус дефект

Синдром Альпорта, сцепленный с Х-хромосомой 301050 Xq22.3 COL4A5 (303630)

Синдром Альпорта с диффузным лейомиоматозом 308940 Xq22.3 COL4A5 (303630),

Синдром Альпорта с макротромбоцитопенией (синдром Эпштейна) 153650 22q11.2 MYH9 (160775)

Синдром Альпорта с макротромбоцитопенией

и лейкоцитарными включениями (синдром Фечтнер) 153640 22q11.2 MYH9 (160775)

Аутосомно-доминантный синдром Альпорта 104200 2q35-q37 (?) COL4A3 (120070)

Аутосомно-рецессивный синдром Альпорта 203780 2q36-q37 COL4A3 (120070)

Синдром Альпорта с отставанием умственного развития,

дисморфией лица и эллиптоцитозом 300195 Xq22.3 COL4A5 (303630)FACL4

*OMIM - Online Mendelian Inheretence in Man; ** FACL4 (300157) - ген, кодирующий длинную цепь ацил-СоА-синтетазы.

Тип VI - ювенильный тип нефрита с потерей слуха и аутосомно-доминантным наследованием (вызывается, по крайней мере в части случаев, мутацией в генах COL4A3 и COL4A4 альфа-3 и альфа-4 цепей коллагена базальной мембраны IV типа, но не исключается повреждение других генов).

Ювенильным типом нефрита считается его выгявление в возрасте менее 31 года.

Существуют другие промежуточные типы синдрома Альпорта, которые не могут быть классифицированы на типы I-VI по представленной выше схеме. В частности, синдром Альпорта, ассоциированный с лейомиоматозом, и другие состояния, вызванные значительной делецией, объединяющей лежащие рядом на Х-хромосоме гены COL4A5 и COL4A6, и, возможно, другие гены, приводя к развитию «синдрома соприкасающихся генов» («contiguous gene syndrome») (см. табл. 1).

Так или иначе, в настоящее время описан ряд генетических вариантов синдрома Альпорта (табл. 1).

Морфология. При световой микроскопии изменения неспецифичны. У маленьких детей (< 5 лет) биоптаты могут выглядеть нормальными или близкими к норме (возможно выявление недоразвитых клубочков, расположенных поверхностно и/ или пенистых клеток в интерстиции).

В более старшем возрасте - мезангиальная пролиферация, утолщение и расслоение базальных мембран, сегментарный и глобальный склероз клубочков, тубулярная атрофия, интерстициальный фиброз, локальные утолщения базальных мембран канальцев, наличие пенистых клеток в интерсти-ции.

По мере прогрессирования формируется картина фокально-сегментарного или глобального гло-меруло склероза с наличием гиалиноза, особенно при нефротическом уровне протеинурии

Иммунофлюоресцентное исследование, как

правило, негативно. Изредка выявляются отложения С3 и ^М - различной локализации. У незначительной части больных обнаруживают антитела к базальным мембранам капилляров клубочка.

Использование антисывороток к субъединицам коллагена IV типа выявляет сохранность альфа-1 цепи и отсутствие альфа-5 и альфа-3 цепей в гло-мерулярных базальных мембранах больных мужчин с Х-хромосомосцепленным нефритом. У пациентов с аутосомно-рецессивными формами болезни Альпорта обычно отсутствуют альфа-3 цепи в ГБМ, но сохраняется иммунореактивность аль-фа-5 цепей в капсуле Боумена, собирательных трубках и коже.

Электронная микроскопия. В начальных стадиях заболевания может выявляться только утончение ГБМ, практически не отличимое от изменений при болезни тонких базальных мембран (см. ниже).

В более поздних стадиях характерными считаются утолщения, утончения, слоистость, расщепление ГБМ. Однако и эти изменения недостаточно специфичны и могут встречаться у людей с отсутствием семейной истории нефрита. В таких случаях можно предполагать наличие носитель-ства дефектного гена у родителей или появление новой мутации.

Эндотелий ГК обычно интактен. Может наблюдаться слияние ножковых отростков подоци-тов в области повреждений ГБМ. Мезангий обычно не изменен на ранних стадиях, но по мере про-грессирования заболевания может выявляться его расширение и интерпозиция в стенки капилляров, а также пролиферация мезангиальных клеток.

Клиника. Заболевание обычно проявляется в детском возрасте или у молодых людей. Характерна стойкая микрогематурия с эпизодами мак-

Таблица 2

Показания/противопоказания к донорству почечного трансплантата при Х-сцепленном синдроме Альпорта

Пол потенциального донора Гематурия Повышен ли риск прогрессирования у донора?

Мужской Есть Да (абсолютное противопоказание к донорству)

Мужской Нет Нет (нет противопоказаний для донорства)

Жеский Есть Да (относительные противопоказания для донорства)*

Жеский Нет** Нет (нет противопоказаний для донорства)

* Почка может быть получена от женщин в возрасте 45-60 лет при отсутствии других живых доноров. В качестве доноров могут рассматриваться только женщины с изолированнной микрогематурией, нормальной функцией почек, отсутствием протеинурии и нарушений слуха. Желательно выполнениние нефробиопсии перед забором почки. Наличие отчетливой морфологической картины синдрома Альпорта является противопоказанием для донорства. **5-7% женщин-гетерози-гот явялются асимптоматичными.

Семейный анамнез гематурии или летального исхода от ХПН в семье;

Гематурия и (или) протеинурия в семье;

Специфические изменения БМ гло-мерулярных капилляров при электронной микроскопии;

рогематурии (часто появляются на фоне физических нагрузок или ОРВИ). На фоне эпизодов макрогематурии могут возникать боли в животе.

Протеинурия, обычно умеренная вначале, прогрессирует с возрастом. Возможно развитие не-фротического синдрома.

Гипертензия, как правило, выявляется в поздних стадиях заболевания.

У мужчин почечная недостаточность обычно прогрессирует медленно и достигает терминальной в возрасте 16-35 лет. Описаны случаи очень медленного прогрессирования с достижением терминальной поченой недостаточности (ТПН) в возрасте 45-65 лет.

Заболевание проявляется только у части женщин, в том числе у некоторых носительниц дефектного гена при Х-сцепленном синдроме Альпорта, обычно протекает легче чем у мужчин, но и у них возможно развитие ТПН (см. болезнь тонкой базалъной мембраны).

Частота выявления нейросенсорной глухоты составляет 30-50%. Нарушения слуха всегда сопровождаются патологией почек. Тяжесть нарушений слуха вариабельна (от изменений только на аудиограмме до полной глухоты). Явных нарушений вестибулярного аппарата обычно нет.

Патология органа зрения выявляется в 1530%. Наиболее характерное нарушение - передний лентиконус (выпячивание центральной части хрусталика в переднюю капсулу).

Могут наблюдаться также:

Кератоконус

Сферофакия

Пигментный ретинит

Катаракта

Амавроз и др.

Диагностика.

Необходимо наличие трех из следующих пяти признаков:

Снижение слуха по данным аудиографии;

Врожденная патология зрения.

Генетический скрининг синдрома Альпорта затруднен из-за наличия большого числа мутаций и отсутствия «горячих точек» («hot spot» - участков генома наиболее подверженных изменениям) . Дифференциальный диагноз - см. болезнь тонких базальных мембран.

Лечение синдрома Альпорта не разработано. Целесообразными считаются мероприятия по реноп-ротекции (малобелковая диета, ингибиторы АПФ, блокаторы АТ1-рецепторов ангиотензина II, коррекция артериальной гипертензии), хотя доказательств эффекгивности такого лечения нет. При достижении ТПН необходима заместительная почечная терапия (гемодиализ, трансплантация почки).

Однако при проведении трансплантации почек пациентам с синдромом Альпорта, возникают две проблемы, специфические для данного состояния. Первая связана с пересадкой почки от живых родственных доноров, многие из которых, как следует из генетической природы заболевания, сами им страдают или, по крайней мере, являются носителями дефектного гена. Очвидно, что в такой ситуации удаление почки может оказаться существенным фактором риска, ускоряющим прогрессирова-ние ХБП у донора. Поэтому при отборе родственных доноров необходимо их тщательное нефрологическое обследование и взвешенный подход к окончательному решению.

В настоящее время считают, что при Х-сцеп-ленном синдроме Альпорта существуют следующее показания/противопоказания к донорству почки (табл. 2).

При аутосомно-рецессивном синдроме Альпор-та в качестве доноров могут рассматриваться асимптоматичные носители дефектных генов COL4A3 и COL4A4, а также представители, имеющие клиническо-морфологическую картину болезни тонких базальных мембран при отсутствии

артериальной гипертензии и протеинурии.

При аутосомно-доминантном синдроме Аль-порта противопоказана трансплантация от родственников, имеющих гематурию.

Второй важной проблемой является то, что у больных с синдромом Альпорта после трансплантации в 3-5% случаев развивается гломерулонеф-рит с антителами к базальной мембране, что в 90% случаев ведет к потере трансплантата. Это возможно потому, что в здоровой почке имеются аль-фа-3 - альфа-5 цепи коллагена типа IV, одна из которых может отсутствовать при соответствующем генетическом варианте синдрома Альпорта. Поэтому организм начинает воспринимать такую цепь, как чужеродный антиген, на который вырабатываются антитела . Такая ситуация несколько напоминает синдром Гудпасчера, при котором отмечается патология альфа-3 цепи.

Анти-ГБМ нефрит после трансплантации чаще развивается у мужчин с Х-сцепленным синдромом Альпорта, хотя может встречаться и при других вариантах заболевания.

Относительно низкий риск развития Анти-ГБМ нефрита имеет место у:

Женщин с Х-сцепленным синдромом Альпор-

Пациетов, у которых сохраняется, хотя бы частичная экспрессия а3а4а5-тримеров коллагена типа IV в ГБМ

Мужчин с Х-сцепленным вариантом синдрома Альпорта, у которых отсутствуют нарушения слуха, а ТПН развивается в возрасте старше 40 лет.

В эксперименте сейчас изучается возможность использования клеточных методов терапии (пересадка стволовых клеток), статинов, ингибиторов металлопротеиназ и блокады хемокин-1 рецепторов .

Болезнь тонкой базальной мембраны (БТБМ; «доброкачественная семейная гематурия»)

Определение. БТБМ рассматривается как состояние, характеризующееся утончением ГБМ при электронной микроскопии, клинически проявляющееся изолированной гематурией, часто наблюдающейся у членов одной семьи, при отсутствии экстраренальных проявлений.

История. БТБМ была впервые описана примерно 80 лет назад как «курабельная форма геморрагического нефрита». В дальнейшем было представлено много наблюдений врожденной гематурии с хорошим прогнозом под разными названиями. Связь рецидивирующей доброкачественной

гематурии с истончением ГБМ впервые была показана в 1973 г. при электронномикроскопическом исследовании нефробиоптатов .

Этиопатогенез. Генетические исследования свидетельствуют о том, что БТБМ является генетически гетерогенным заболеванием, которое чаще наследуется по аутосомно-доминатному типу, который редко наблюдается при синдроме Альпорта.

По крайней мере в части случаев (40%) БТБМ может быть связана с мутациями СОЬ4А3/ СОЬ4А4 генов, что позволяет включить ее в группу заболеваний коллагена типа IV. При этом, в отличие от синдрома Альпорта, в базальных мембранах гломерулярных капилляров, несмотря на их утончение, иммуногистохимически выявляется наличие всех присутствующих там обычно альфа-цепей коллагена типа IV, в том числе альфа-3 и альфа-5 .

Многие специалисты считают, что абсолютно четкой грани между синдромом Альпорта и болезнью тонких мембран в настоящее время провести нельзя. В принципе не очень понятно уже то, почему мутации того же самого гена, например СОЬ4А3, в одних случаях приводят к развитию картины БТБМ, в других - аутосомных вариантов синдрома Альпорта. Во всяком случае попытки найти связь между конкретным типом мутации соостветствующего гена и фенотипом пока закончились не слишком удачно. Точка зрения об отсутствии непреодолимой границы между синдромом Альпорта и БТБМ находит подверждение и в результатах некоторых других медико-генетических исследований. Например, пациенты с признаками БТБМ могут рассматриваться как гетерози-готы, имеющие дефектные гены СОЬ4А3 или СОЬ4А4 на одной хромосоме 2. В таком смысле они являются носителями поврежденного гена ауто-сомно-рецессивного варианта синдрома Альпорта. В аналогичной роли могут выступать и жещины, имеющие поврежденный ген СОЬ4А5 и способные передать его своим потомкам мужского пола, у которых в этом случае развивается Х-сцепленный синдром Альпорта. При этом у большинства женщин-носителей выявляется микрогематурия (95%), истончение базальных мембран, а примерно у 30% может формироваться клинико-морфологическая картина синдрома Альпорта с прогрессирующим снижением функции почек. Появление последнего связывают с феноменом частичной инактивации нормальной Х-хромосомы, который также имеет место у женщин с развитием клинической картины болезни Фабри - см. ниже. В таких ситуациях в одних клетках может «работать» нормальный ген, в других - поврежденный. Это, например,

приводит к появлению каритны «мозаичной» экспрессии соответствующих альфа-цепей коллагена типа IV при иммуногистохимическом исследовании. Наконец, интересны наблюдения за членами семей, в которых наблюдается аутосомно-доми-нантный синдром Альпорта. Данные пациенты являются гетерозиготами в отношении COL4A3/ СОЬ4Л4-мутаций и, казалось бы, заболевание должно развиваться у всех носителей этого дефекта. Тем не менее, было обнаружено, что у части представителей таких семей, действительно, формируется клинико-морфологическая картина аутосом-но-доминантного синдрома Альпорта, который обычно характеризуется тяжелым течением, тогда как у других клинические и морфологические проявления скорее соотносятся с БТБМ .

В связи с приведенными выше сведениями предлагают выделять «истинную» БТБМ (некоторые виды мутаций COL4A3/COL4A4) и случаи синдрома Альпорта, иммитирующие БТБМ (женщины - носители дефектного гена при Х-сцеплен-ном синроме Альпорта, мужчины и женщины с аутосомными формами этого заболевания). Теоретические основы такого разделения, по-видимому, не вполне обоснованы, хотя в настоящее время оно может принести определенную практическую пользу, хотя бы в плане формулировки диагноза (см. диагноз и дифференциальный диагноз). На практике при длительном наблюдении диагноз БТБМ иногда приходиться пересматривать в пользу диагноза синдрома Альпорта.

Распространенность. БТБМ, по видимому, не очень редкое заболевание, поскольку ее признаки при электронномикроскопическом исследовании биоптата могут выявляться в 0,8-11% случаев у пациентов с изолированной гематурией. Так как далеко не все нефробиоптаты подвергаются электронно-микроскопическому анализу, есть все основания полагать, что исттинная частота БТБМ сильно недооценена. По некоторым оценкам распространенность БТБМ в популяции может достигать 1% и даже 10% (!) .

Клиника. У пациентов обычно наблюдается изолированная микрогематурия, которая может выявлятся в разном возрасте - от младенческого до старческого. Это заболевание, по-видимому, чаще встречается у женщин, чем у мужчин, хотя и не все исследования подтверждают такую тенденцию. При анализе родословных оказывается, что примерно в двух третях случаев гематурия может быть обнаружена, по крайней мере, у одного из родственников. У оставшейся трети можно предполагать развитие мутации de novo или отсутствие пенетрантности дефектного гена у дру-

гих членов семьи .

Изредка могут наблюдаться эпизоды макрогематурии, чаще связанные с респираторными инфекциями или физическим перенапряжением.

Протеинурия или отсутствует или минимальна (< 0,5 г/сут). Причем она чаще встречается у взрослых пациентов, чем у детей.

Несмотря на то, что отсутствие экстрареналь-ных проявлений является одним из условий выделения БТМ, при длительном наблюдении у 30-35% пациентов с данной патологией может выявляться артериальная гипертензия. Не исключено, однако, что в таких случаях она имеет эссенциальную природу.

Течение заболевания, как правило, благоприятное, хотя иногда может наблюдаться медленное снижение функции почек.

Морфология. При световой микроскопии почки обычно выглядят интактными (иногда выявляются эритроцитарные цилиндры в просвете канальцев). Иммунофлюоресценция - негативна. Электронная микроскопия выявляет утончение ГБМ< 200 нм. При толщине ГБМ >200< 250 нм результаты считаются сомнительными.

Диагноз и дифференциальный диагноз. При диагностике синдрома Альпорта и БТБМ следует прежде всего учитывать семейный анамнез. Для выявления латентных форм полезно хотя бы элементарное нефрологическое обследование родственников (микрогематрия, протеинурия, состояние функции почек). Нельзя забывать том, что могут наблюдаться и спорадические случаи данных заболеваний, что как уже указывалось выше, может быть связано как с отсутствием пенетран-тности поврежденного гена, так и с развитием новой мутации.

Необходимы консультации офтальмолога и ото-риноляринголога, выполнение аудиограммы.

В более широком дифференциально-диагностическом плане синдром Альпорта и БТБМ обычно приходится отличать от других вариантов клубоч-ковых гематурий: ^А нефропатии, постифекцион-ного гломерулонефрита, мебранозно-пролифератив-ного гломеррулонефрита и волчаночного нефрита. Такая диагностика проводится на основе результатов современных клинико-иммунологических и морфологических методов исследования с обязательным иммунофлюоресцентным или иммуноги-стохимическим исследованием нефробиоптатов. При использовании этого подхода выявление описанных выше причин гломерулярных гематурий обычно особых трудностей не представляет.

В настоящее время наиболее доступным методом, позволяющим не только отличить синдром

Таблица 3 Дииференциальная диагностика сомнительных случаев* синдрома Альпорта и БТБМ у взрослых

Семейный анамнез

Случаи гематурии в семье без признаков прогрессирования почечной недостаточности, выраженной протеинурии, нарушений слуха и повреждений глаз Случаи гематурии/протеинурии, почечной недостаточности, нарушений слуха и повреждений глаз в семье

БТБМ БТБМ

Синдром Альпорта (аутосомно-рецессив-ный, аутосомно-доми-нантный, сцепленный с Х-хромосомой)

*Клиническая картина представлена изолированной микрогематурией, а при электронномикроскопическом исследовании нефробиоптата выявляется только истончение ГБМ.

Таблица 4

Показатели клинического анализа крови больного С

Показатели 09.01.04 04.02.04

Гемоглобин, г/л 150 152

Эритроциты, x1012/л 4,6 4,6

Тромбоциты, x109/л 322 248

Лейкоциты, x109/л 6,2 8,0

СОЭ, мм/ч 2 6

Показатели общего анализа мочи больного С

Показатели 09.01.04 13.01.04 19.01.04

Белок, г/л 0.3 0.2 Нет

Лейкоциты, п/зр. Единичные 0-1 1

Эритроциты, п/зр. Единичные 3-4 10-15, измененные

Цилиндры гиалиновые, п/зр. Нет Единичные Нет

Таблица 6

Биохимические показатели и характеристики состояния функции почек у пациента С

Показатели

Концентрация креатинина в сыворотке крови, ммоль/л Концентрация мочевины в сыворотке крови, ммоль/л Концентрация калия в сыворотке крови, ммоль/л Концентрация натрия в сыворотке крови, ммоль/л Концентрация общего кальция в сыворотке крови, ммоль/л Клиренс креатинина, мл/мин/1,73 м2 Суточная протеинурия, г/сут Суточный диурез, л

Альпорта и БТБМ от другой гломерулярной патологии, но и более-менее надежно дифференцировать эти состояния между собой остается элект-ронномикроскопической исследование нефробиоп-татов. Проблемы возникают на ранних стадиях синдрома Альпорта, когда по электронномикрос-копической картине он не отличим от БТБМ. В таких случаях может помочь иммуногистохими-

ческое исследование нефробиоптатов для выявления альфа-3, альфа-4 и альфа-5 цепей коллагена типа IV, желательно не только в ГБМ, но и в ба-зальных мембранах канальцев и капсуле Боумена. При диагностике Х-сцепленных вариантов синдрома Альпорта дополнительную информацию может дать иммуногистохимическое исследование био-птатов кожи (отсутствие экспресии альфа-5 цепи коллагена типа IV).

Молекулярно-генетический анализ скорее может подтвердить наличие синдрома Альпорта или БТБМ, чем отдифференцировать их.

К сожалению, как иммуногистохимические, так и молекулярно-генетические методы сейчас еще крайне мало доступны.

Еще одним вопросом является диффренциаль-ная диагностика «истинной» БТБМ и вариантов синдрома Альпорта, протекающего под маской доброкачественной семейной гематурии. В настоящее время на практике на наш взгляд можно руководствоваться следующими подходами к дифференциальной диагностике синдрома Альпорта и БТБМ в сомнительных случаях у взрослых (табл. 3).

Проблемы, возникающие при дагностике синдрома Альпорта и БТБМ, иллюстрирует следующее собственное наблюдение.

Пациент С., 1987 г.р., находился в клинике с 08.01.2004 по 06.02.2004.

Жалобы при поступлении: эпизодические головокружения, чаще в вечернее время, без четкой связи с физической нагрузкой. Эпизодические подъемы АД ло 150 мм/рт.ст., суъектив-но переносимые удовлетворительно. Анамнез заболевания: с возраста 1 год отмечается микрогематурия (1-6 в п/зр). С 14 лет нарастание гематурии до 40-50 эритроцитов в п/зр. Гематурия регистрировалась у матери пациента, а также его родных сестры и брата. Нарушений со стороны органов зрения и слуха ни у кого из родственников не регистрировались. Родной брат пациента (1984 г.р.) ранее обследовался в нефрологической клинике Санкт-Петербургского государственного меди-циского университетав 2002-м году. Проводилась нефробиопсия и выставлялся диагноз «болезнь тонких мембран с мезангиальной пролиферацией».

Данные физикального обследования: без особенностей.

Результаты лабораторных иследований. Показатели клинического анализа крови и общего анализа мочи представлены в табл.4 и 5.

Биохимические показатели в сыворотке крови и характеристики функционального состояния почек у пациента не отклонялись от нормы (табл. 6). Скорость клу-

Таблица 5

Значения

4.9 142,0 2,55 106,02 Следы 1,90

Рис. 1. Результаты электронномикроскопического исследования нефробиопттата пациента С.

бочковой фильтрации (СКФ) по формуле МБЯО составила 97,4 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела.

Нефробиопсия

Световая микроскопия. В срезах мозговой и корковый слой с числом клубочков до 22. Клубочки средних размеров с тонкими развернутыми петлями. В отдельных клубочках наблюдается незначительная очаговая пролиферация клеток мезангия и увеличение мезанги-ального матрикса. Базальные мембраны капилляров клубочков тонкие. Фуксинофильные отложения только в ме-зангии. Дистрофия эпителия канальцев незначительная, зернистая. В просветах канальцев встречаются свежие эритроциты. Строма тонкая, наблюдается только пери-васкулярный склероз. Сосуды не изменены. Реакция с конго-рот (-).

Иммунофлуоресцентное исследование. В клубочках и тубулоинтерстициальной системе почки отложений иммуноглобулинов и компонентов комплемента не обнаружено.

Электронная микроскопия. Базальные мембраны гломерулярных капилляров тонкие, с ровными контурами. Электронно-плотных депозитов в мембранах не выявлено (рис. 1).

Заключение. Болезнь тонких мембран с незначительной мезангиальной пролиферацией.

Болезнь тонких базальных мембран с мезангиальной пролиферацией. Сохранная функция почек.

В данном случае у пациента и его ближайших родственников по мужской и женской линии отмечено наличие гематурии, у родного брата при элек-тронномикроскопическом исследовании нефроби-оптата обнаружено утончение ГБМ. Тем не менее ни у кого из них, не зарегистрировано выраженной протеинурии, случаев развития почечной недостаточности, патологии органов слуха и зрения. Поэтому, несмотря на выявление незначительной пролиферации мезангиоцитов, которая является весьма неспецифическим признаком почечных повреждений, были все основания остановиться на диагнозе БТБМ. Существенно, что гематурия име-

ется у матери больного, у его родных брата и сестры. В этом случае скорее всего можно предполагать наличие мутации СОЬ4Л3 или СОЬ4Л4 у матери (спорадической или полученной от ее родителей - к сожалению сведений об этом поколении данной семьи получить не удалось), которую она по аутосомно-доминантному пути, наиболее характерному для БТБМ, передала всем своим детям. Альтернативой может быть носительство дефектного гена при аутосомно-рецессивном синдроме Альпорта у всех четырех членов семьи. Однако, мало вероятно, что поврежденный ген от матери перешел всем ее детям. В силу последнего обстоятельства можно отвергнуть (хотя, в принципе, нельзя полностью исключить) вариант синдрома Альпорта, сцепленный с Х-хромосомой. Тем более, что в таком случае следовало бы ожидать более тяжелых клинических проявлений заболевания, по крайней мере, у представителей данной семьи мужского пола.

Олигомеганефрония (олигонефрическая дисплазия, олигонефрическая гипоплазия)

История, определение, этиопатогенез. Олигомеганефрония впервые описана в 1962 году. Оли-гомеганефрония является одной из форм истинной гипоплазии почек. Особенностью данного состояния является уменьшение количества нефронов в отличии от простой гипоплазии, при которой число нефронов не изменяется .

Уменьшение числа нефронов при олигомега-нефронии считается врожденным, а не наследственным. Есть предположение, что во многом оно связано с нарушениями питания беременных. Интересно, что не обнаружена связь между олиго-меганефронией и доношенностью беременности, что может указывать на формирование этой патологии на достаточно ранних сроках внутриутробного развития. В последние годы, однако, появились сведения, указывающие на генетическую предрасположенность к развитию олигомеганеф-ронии. При этом состоянии обнаружена вероятность мутации, относящейся к РЛХ2-фактору транскрипции. Другим кандидатным геном является ген гепацитарного нуклеарного фактора 1-бета (Н№11). Тем не менее эти данные требует дальнейшего подтверждения .

Олигомеганефрония - классическая модель гемодинамического механизма прогрес-сирования хронической болезни почек.

Морфология. Почки при этом состоянии, как правило, малы по размерам (масса обеих почек у детей составляет менее 20 г), обычно состоят из одной или нескольких долей. В классических случаях популяция нефронов не превышает 20% от

нормы. В то же время клубочки увеличены в диаметре примерно в два раза, по площади в пять раз, а по объему - в двенадцать. Проксимальные канальцы увеличены еще больше. Их длина в четыре раза больше нормальной, а объем может превышать обычный в семнадцать раз. Все это часто сочетается с расширением юкстагломерулярного аппарата, а в канальцах нередко отмечаются небольшие дивертикулы. Эти изменения рассматриваются как попытка компенсации резкого уменьшения массы функционирующих нефронов и в конечном итоге приводят к развитию выраженного гломерулярно-го склероза, интерстициального фиброза и тубуляр-ной атрофии. В поздних стадиях олигомеганефро-нию по гистологической картине трудно отличить от гломерулонефрита или пиелонефрита в фазе выраженного склероза. Она также довольно редко сочетается с другими аномалиями мочевыводя-щих путей .

Клиника. В классическом варианте олигоме-ганефрония, как правило, выявляется у детей уже на первом-втором годах жизни. В этом возрасте она проявляется полиурией, полидипсией, диареей, рвотой, острой дегидратацией. У пациентов выявляется нарушение реабсорбции ионов натрия, снижение клиренса креатинина, метаболический ацидоз со сниженными значениями HCO3- и повышенной сывороточной концетрацией Cl-, умеренной, но неуклонно прогрессирующей протеинурией, при отсутствии или скудных изменениях мочевого осадка. Нарушения функций почек развиваются в течении 10-15 лет и, вероятно, ассоциируются с нарастанием общей массы тела по отношению к массе почек, развитием гломерулярного склероза, атрофии канальцев и интерстициального склероза. Артериальная гипертензия появляется в стадии терминальной почечной недостаточности .

Однако в последнее время все чаще первая манифестация олигомегонефронии наблюдается у подростков или молодых взрослых людей . В какой-то мере это соответствует мнению о врожденном, а не наследственном характере данной патологии, хотя и некторые наследственные заболевания почек (например, синдром Гительмана) тоже, иногда, впервые проявляются во взрослом или даже пожилом возрасте. В случаях поздней манифестации олигомеганефронии, которые можно связать с относительно умеренным уменьшением числа не-фронов, по мере нарастания общей массы тела по отношению к дефициту нефронов может проявиться клинико-лабораторная симптоматика.

Приводим собственное наблюдение.

Больной М. 20 лет, студент поступил в клинику 3.02.2004 г. в плановом порядке с жалобами на неопреде-

ленный, периодически возникающий дискомфорт в поясничной области.

Из анамнеза заболевания известно, что в возрасте 14-15 лет при случайной сдаче анализа мочи (профос-мотр) выявлена протеинурия (1,0 г/л). Субъективно жалоб не предъявлял. Гипертензии, отеков, дизурических расстройств не было. В 2000 г. при сдаче анализа мочи вновь выявлена протеинурия (более 1,0 г/л), единичные эритроциты в п/з, незначительная лейкоцитурия и цилин-друрия. В том же году обследован стационарно в нефро-логическом отделении, но нефробиопсия не выполнялась. Обнаружена аномалия развития почек: удвоение левой почки при сохранной функции почек. Обсуждался вопрос о наличии хронического гломерулонефрита. Проходил стационарное обследование в 2001 г., и вновь пациент и его родственники отказались от проведения диагностической нефробиопсии. Тогда же выполнена компьютерная томография почек (КТ). Обнаружена КТ-картина диффузных изменений паренхимы обеих почек по типу нефросклероза. Данных за объемный процесс не получено. В периодически сдаваемых анализах мочи выявлялась довольно стойкая протеинурия как правило на уровне 1,0 г/сут. В январе 2004 г. в анализах мочи белок 1,1-3,3 г/л, лейкоциты 0-1 в п/з, единичные эритроциты. Уровень суточной протеинурии (СП) составил 3,6 г/ сут. В связи с этим был вновь госпитализирован для уточнения диагноза.

Из анамнеза жизни. Родился в г. Элиста. Наследственность не отягощена, вес при рождении 3,100 кг. С 2000 г. проживает в Санкт-Петербурге. Условия жизни в детстве хорошие. В армии не служил.

В детстве перенес корь. В 1999 г. оперирован по поводу варикоцеле. Во взрослом возрасте страдал только ОРВИ. Указаний на пищевую или лекарственную аллергию не было. Мать здорова. Об отце или других родственниках сколь-нибудь подробных сведений получить не удалось.

При поступлении состояние удовлетворительное, сознание ясное, нормостеник, рост 187 см, масса тела 73 кг, кожные покровы чистые, суставы не изменены. Со стороны внутренних органов и систем без особенностей.

Анализ сыворотки крови на момент госпитализации: общий белок - 71,0 г/л (альбумин - 56,8%, глобулины - 43,2%: ar2,3%, a2-11,3%, b-15,0%, g-14.6%), креати-нин - 0,18 ммоль/л, мочевина - 10,0 ммоль/л, мочевая кислота - 0,44 ммоль/л, С-реактивный белок (-), холестерин - 5,4 ммоль/л, глюкоза - 4,3 ммоль/л, билирубин -9,8 мкмоль/л, АСТ - 0,48, АЛТ - 0,54, Na - 141 ммоль/л, K - 5,0 ммоль/л, Ca (ионизированный) - 1,16 ммоль/л, Fe -10,0 мкмоль/л.

При экскреторной урографии от 03.01.2001 тени почек расположены обычно. Выведение контраста справа замедлено с 3-й минуты, полостная система левой почки удвоена. Тонус полостных систем снижен.Тонус мочеточников снижен. Размеры почек - справа 10x4,5 см, слева -11x5 см.

Сонография почек от 07.12.2001: Снижение почечного индекса слева, снижение почечного кровотока слева, удвоение чашечно-лоханочной системы слева.

Проба Зимницкого: ночной диурез - 810 мл, дневной диурез-1000 мл, относительная плотность мочи 10081013.

Общий анализ мочи: 6.02.2004. Цвет - с/ж, реакция -

Рис. 2. Увеличенный в размерах тонкопетлистый клубочек без пролиферации и расширения мезангиального матрик-са (PAS-реакция, ув. х 400).

Рис. 3. Увеличенный клубочек с тонкими базальными мембранами, без расширения мезангиального матрикса и клеточной пролиферации. Умеренный склероз капсулы Шумлянского-Боумена (серебрение по Джонс-Моури, ув. х400).

кислая, относительная плотность - 1010, белок - 0,74 г/л, L - 0-2 в п/з, Ег - 0-1 в п/з. Общий анализ мочи 10.02. 2004. Цвет - с/ж, реакция - кислая, относительная плотность -1002, белок - 1,0 г/л, L - 0-1 в п/з, Ег - 0-1 в п/з. Общий анализ мочи 13.02. 2004 Цвет - с/ж, реакция - кислая, относительная плотность - 1012, белок - 1,04 г/л, L - 0-1 в п/з, Ег - 0-1 в п/з, единичные гиалиновые цилиндры.

Функциональное исследование почек. Концентрации в сыворотке крови: креатинина - 0, 18 ммоль/л, мочевины - 10,6 ммоль/л, Клиренс креатинина (Ссг)-51,1 мл/мин, суточная потеря белка (СПБ)-2.51 г/сут. Рассчет-ная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ), оцененная согласно уравнению МБК07 - 42,4 мл/мин.

Таким образом по результатам фунционального обследование почек определялись следующие нарушения: начальная азотемия, снижение СКФ, оцененной как по клиренсу креатинина, так и формуле МБЯБ7. Кроме того, имели место уменьшение клиренса Са (0.47 мл/мин) и закономерное нарастание экскретируемых фракции натрия (ЕБ№), хлора (ЕРС1), неорганического фосфора (ЕБр) - 1,60; 2,28; 26,96%, соответственно. Отмечалась высокая суточная экскреция аммиака и мочевой кислоты. Подобные изменения соответствуют хронической почеч-

ной недостаточности (ХПН) IIA ст. или хронической болезни почек (ХБП) 3 ст.

Нефробиопсия. При световой микроскопии (8 стандартных окрасок) определялся корковый слой с числом клубочков до 11, 2 из них склерозированы полностью. Отмечается двукратное уменьшение числа клубочков на единицу площади. Размер клубочков увеличен в 4 раза. Клубочки тонкопетлисты, без признаков клеточной пролиферации и увеличения мезангиального матрикса. Капсулы клубочков несколько утолщены. Базальные мембраны капилляров клубочков тонкие. Фуксинофильных отложений не определяется. В одном клубочке гиалиноз приводящей артерии. Дистрофия эпителия канальцев умеренная, зернистая. Несколько участков очагового склероза стромы, в зоне склероза много пенистых клеток. Артерии среднего калибра не изменены. Реакция с Конго-Рот отрицательная (рис. 2,3).

Заключение. По данным световой микроскопии: данных в пользу гломерулонефрита нет, признаки умеренно выраженной олимеганефронии.

При иммунофлюоресцентном исследовании био-птата (использовались антисыворотки анти Ig, анти IgG, анти IgM, анти IgA, анти Clg, анти C3) выявлено отсутствие отложений иммуноглобулинов в клубочках и ту-болоинтерстициальной системе.

Заключение - олигомеганефрония

Клинический диагноз: олигомеганефрония, удвоение левой почки, изолированный мочевой синдром, ХБП 3 ст., ХПН IIA ст.

Терапия. В настоящее время сводится к ЗПТ при развитии ТПН. При наличии артериальной ги-пертензии назначается гипотензивная терапия. Поскольку, как указывалось выше, олигомеганеф-рония является примером практически чистого гемодинамического пути прогрессирования хронической болезни почек можно ожидать определенных результатов от назначения малобелковой диеты, ингибиторов АПФ, и блокаторов АТ1-рецепто-ров ангиотензина II. К сожалению сведений об эффективности такого лечения при олигомеганеф-ронии в настоящее время нет.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. OMIM. Online Mendelian Inheretence in Man. http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez

2. Игнатова МС, Вельтищев ЮЕ. Детская нефрология. Л., Медицина, 1989; 445

3. Appel GB, Radhakrishnan J, D"Agati V. Secondary glomerular disease. In: Brenner BM, ed. The Kidney, sixth edition, 2000, W.B. Saunders, Philadelphia et al.; 1350-1448

4. Gubler MC. Inherited diseases of the glomerular basement membrane. Nat Clin Pract Nephrol 2008;4(1): 24-37

5. Clifford E, Kashtan MD, Alfred F, Michael MD. Alport syndrome: From bedside to genome to bedside. Am J Kidney Dis 1993; 5: 627-640

6. Heath KE, Campos-Barros A, Toren A et al. Nonmuscle myosin heavy chain IIA mutations define a spectrum of autosomal dominant macrothrombocytopenias: May-Hegglin anomaly and Fechtner, Sebastian, Epstein, and Alport-like syndromes. Am J Hum Genet 2001; 69: 1033-1045

7. Kashtan CE. Alport syndrome and the X-chromosome: implications of a diagnosis of Alport syndrome in females.

Nephrol Dial Transplant 2007; 22:1499-1505

8. Kashtan CE. Renal transplantation in patients with Alport syndrome. Pediatr Transplantation 2006; 10: 651-657

9. Tryggvason K, Patrakka J. Thin basement membrane nephropathy. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 813-822

10. Welling LW, Granthem JJ. Cystic and developmental diseases of kidney. In; Brenner BM, ed. Вrenner & Rector. The Kydney 4th ed. Saunderas, Philadelphia et al, 1998: Vol.2, Chap. 38

11. Potter EL. Normal and abnormal development of the kidney. Medical Publishers, Chicago, 1972

12. Schwarz RD, Stephens FD, Cussen LJ. The pathogenesis of renal dysplasia. III. Complete and incomplete urinary obstruction. Invest Urol 1981;19: 101-105

13. Salomon R, Tellier AL, Bitach TA. PAX2 mutations in oligomeganephronia. Kidney Int 2001; 59: 457-461

Изолированная клубочковая гематурия (с эритроцитарными цилиндрами) может быть как спорадическим, так и семейным заболеванием. Биопсия при ней нередко выявляет очень тонкую базальную мембрану клубочка. Это состояние называют болезнью тонких базальных мембран, или доброкачественной гематурией.

Если заболевание поражает нескольких членов семьи и у них нет , то говорят о доброкачественной семейной гематурии. Утончение базальной мембраны клубочков встречается при различных заболеваниях, отличных по своим молекулярным основам. Как и синдром Альпорта, доброкачественная семейная гематурия - наследственное поражение базальной мембраны клубочка. Она также проявляется хронической гематурией, но имеет важные отличия:
1) внепочечные проявления заболевания редки;
2) протеинурия, артериальная гипертония и развитие терминальной почечной недостаточности не характерны;
3) пол не влияет на течение заболевания;
4) заболевание наследуется аутосомно-доминантно. Это заболевание трудно гистологически отличить от ранней стадии синдрома Альпорта: в обоих случаях отмечается равномерное истончение базальной мембраны клубочка.

Однако при базальная мембрана так и остается истонченной, тогда как при синдроме Альпорта со временем она расслаивается и утолщается.

Если у больного с диагнозом доброкачественной семейной гематурии возникают протеинурия и артериальная гипертония, то следует заподозрить вариант синдрома Альпорта, при котором истончение базальной мембраны клубочка преобладает над ее расслаиванием и утолщением.

В одной голландской семье больные , страдающие доброкачественной семейной гематурией, оказались гетерозиготными носителями миссенс-мутации в гене COL4A4. Однако в других семьях, страдающих этим заболеванием, мутации в генах СОb4А3 и СОb4А4 не выявлены, что указывает на генетическую гетерогенность этого заболевания. В настоящее время иммуногистохимические исследования коллагена IV типа в базальной мембране клубочка при доброкачественной семейной гематурии и спорадической болезни тонких базальных мембран не выявили никаких нарушений в распределении ни одной из его шести цепей.

Если в семейном анамнезе есть гематурия без ХПН , наследуемая по аутосомно-доминантному типу, а лучевая диагностика не выявляет изменений в почках и мочевых путях, то предположить диагноз доброкачественной семейной гематурии можно и без биопсии почек. Если семейный анамнез не ясен или вовсе не известен или если есть сопутствующая патология, например протеинурия или глухота, то биопсия почек очень помогает в диагностике.

При выявлении истончения базальной мембраны клубочка (< 250 нм у взрослых или, в зависимости от возраста, 200-250 нм и меньше у детей) исследуют распределение а-цепей коллагена IV типа. Нормальное распределение говорит в пользу доброкачественной семейной гематурии, но не доказывает этот диагноз.

Доброкачественная семейная гематурия и спорадическая форма болезни тонких базальных мембран не прогрессируют и не требуют лечения.

IgA‑нефропатия (болезнь Берже). Характеризуется торпидной микрогематурией и персистирующей макрогематурией на фоне ОРВИ. Дифференциальную диагностику можно провести только при биопсии почек со световой микроскопией и иммунофлюоресценцией. Для IgA‑нефропатии характерна гранулярная фиксация отложений IgA в мезангиуме на фоне пролиферации мезангиоцитов.

Мембранопролиферативный ГН (МПГН) (мезангиокапиллярный). Протекает с нефритическим синдромом, но сопровождается более выраженными отёками, АГ и протеинурией, а также значительным увеличением концентрации креатинина в крови. При МПГН отмечается длительное (›6 нед.) снижение концентрации С3‑ компонента комплемента в крови, в отличие от транзиторного снижения С3‑компонента комплемента при остром постстрептококковом ГН. Для диагностики МПГН необходимо проведение нефробиопсии.

Болезнь тонких базальных мембран. Для неё характерна торпидная микрогематурия семейного характера на фоне сохранных функций почек. При биопсии выявляют типичные изменения почечной ткани в виде диффузного равномерного истончения базальной мембраны клубочков (‹200–250 нм более чем в 50% гломерулярных капилляров).

Наследственный нефрит . Может впервые проявиться после ОРВИ или стрептококковой инфекции, в том числе и в виде макрогематурии. Однако при наследственном нефрите не типично развитие нефритического синдрома, а гематурия носит персистирующий характер. Кроме того, в семьях больных обычно имеются однотипные заболевания почек, случаи развития ХПН, нейросенсорная тугоухость. Наиболее часто встречается Х‑сцепленный доминантный тип наследования наследственного нефрита, аутосомно‑рецессивный и аутосомно‑доминантный варианты встречаются реже. Предположительный диагноз ставят на основании анализа родословной.

Для диагностики наследственного нефрита необходимо наличие 3 из 5 признаков:

1. гематурия у нескольких членов семьи;

2. больные с ХПН в семье;

3. истончение и/или нарушение структуры (расщепление) гломерулярной базальной мембраны (ГБМ) при электронной микроскопии нефробиоптата;

4. двусторонняя нейросенсорная тугоухость, определяемая при аудиометрии;

5. врождённая патология зрения в виде переднего лентиконуса (в России встречается редко).

При наследственном нефрите, особенно у мальчиков, в течении заболевания прогрессирует протеинурия, появляется АГ и снижается СКФ. Это не характерно для острого постстрептококкового ГН, протекающего с последовательным исчезновением мочевого синдрома и восстановлением функций почек.

Выявление мутации в гене коллагена 4‑го типа (COL4A3 и COL4A4) подтверждает диагноз наследственного нефрита при соответствующем симптомокомплексе заболевания.

Быстропрогрессирующий гломерулонефрит . При развитии почечной недостаточности на фоне острого постстрептококкового ГН необходимо исключить быстропрогрессирующий ГН (БПГН), проявляющийся прогрессирующим увеличением концентрации креатинина в крови за короткий промежуток времени и НС. При остром посгстрептококковом ГН ОПН имеет кратковременный характер и функции почек быстро восстанавливаются. Для БПГН, связанного с микроскопическим полиангиитом, характерны признаки системной патологии и АНЦА в крови.