Наследственные болезни, связанные с нарушением липидного обмена. Наследственные нарушения липидного обмена дифференциальная диагностика и принципы лечения К наследственным болезням обмена липидов относятся

Известно несколько наследственных нарушений жирового, липоидного обменов, которые связаны между собой. К редко встречающимся относится эссенциальная гиперлипемия.

Она обусловлена гиперлипопротеидемией III типа, которая характеризуется наличием в плазме ненормальных липопротеидов очень низкой плотности, содержащих особенно в большом количестве триглицериды. Предполагается, что генетический дефект приводит к блокаде поздних стадий катаболизма липопротеидов очень низкой плотности. Наследуется как признак неполной доминантности, сочетается с ожирением.

Гиперлипопротеидемия IV типа или семейная гипербетали-попротеидемия. Повышенное количество триглицеридов синтезируется в печени, эритроцитах. При этом отчетливо проявляется индукция синтеза жиров углеводами и тоже сопровождается ожирением.

Среди наследственно обусловленных нарушений обмена холестерина наиболее распространенной является семейная гиперхолестеринемия. Она проявляется в виде ксантоматоза, атероматоза и развитием в молодом возрасте ишемической болезни сердца. В плазме крови повышается концентрация липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Наследование болезни аутосомно-доминантное; гомозиготы поражаются более тяжело, нередко инфаркт миокарда возникает в детском возрасте; генетический дефект - отсутствие на клеточных мембранах рецепторов для ЛПНП. Функция рецептора состоит в связывании ЛПНП и введении их в клетку, где они распадаются с освобождением свободного холестерина. Эта аномалия обмена предрасполагает к ишемической болезни сердца. Первые приступы стенокардии в большинстве случаев развиваются до 30-летнего возраста, ишемическая болезнь - к 50 годам, и половина страдающих этой болезнью умирают в возрасте до 60 лет.

Липидозы относятся к болезням накопления, обусловленных дефектами специфических лизосомальных гидролаз.

Болезнь Вольмана - редкое аутосомно-рецессивное заболевание, которое в первые недели жизни проявляется рвотой, диареей со стеатореей, гепатоспленомегалией и двусторонним кальцинозом надпочечных желез. Дети умирают в возрасте до 6 мес. Генетический дефект - отсутствие кислой липазы лизосом, обусловливающее накопление эфиров холестерина в лизосомах печени, селезенки, надпочечных желез, гемопоэтической системы и тонких кишок.

Болезнь Шюллера - Кристиана характеризуется отложением в клетках грануляционной ткани, разрастающейся в костях и в большинстве внутренних органов, холестерина и его эфиров. Характерны при этом деструктивные изменения в костях.

При некоторых патологических состояниях наблюдается избыточное отложение в тканях фосфолипидов. Все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Так, при болезни Гоше в связи с отсутствием гликоцереброзидазы цереброзиды откладываются в макрофагальных клетках селезенки, печени, лимфатических узлов и костного мозга. Ведущими симптомами заболевания являются спленомегалия, увеличение печени, а также изменения в костях, проявляющиеся в виде остеопороза.

При болезни Ниманна - Пика наблюдается отложение фосфатида сфингомиелина в клетках различных органов. Генетический дефект - дефицит сфингомиелиназы. Болезнь проявляется резким увеличением печени и селезенки, замедлением психического развития ребенка, появлением слепоты и глухоты. Чаще всего дети погибают в возрасте до 2 лет.

Амавротическая семейная идиотия является результатом отложения ганглиозидов в клетках нервной системы, что сопровождается атрофией зрительных нервов, а также слабоумием.

Нарушение липидного обмена - это расстройство процесса выработки и расщепления жиров в организме, что происходит в печени и жировой ткани. Подобное расстройство может быть у любого человека. Наиболее частой причиной развития такой болезни выступает генетическая предрасположенность и неправильное питание. Помимо этого, не последнюю роль в формировании играют гастроэнтерологические заболевания.

Подобное расстройство имеет довольно специфическую симптоматику, а именно увеличение печени и селезёнки, быстрый набор массы тела и образование ксантом на поверхности кожного покрова.

Поставить правильный диагноз можно на основании данных лабораторных исследований, которые покажут изменение состава крови, а также при помощи информации, полученной в ходе объективного физикального осмотра.

Лечить подобное расстройство метаболизма принято при помощи консервативных методик, среди которых основное место отведено диете.

Этиология

Подобное заболевание очень часто развивается при протекании различных патологических процессов. Липиды - это жиры, которые синтезирует печень или поступают в человеческий организм вместе с пищей. Подобный процесс выполняет большое количество важных функций, а любые сбои в нём могут привести к развитию довольно большого количества недугов.

Причины нарушения могут быть как первичными, так и вторичными. Первая категория предрасполагающих факторов заключается в наследственно-генетических источниках, при которых происходят единичные или множественные аномалии тех или иных генов, отвечающих за продуцирование и утилизацию липидов. Провокаторы вторичной природы обуславливаются нерациональным образом жизни и протеканием ряда патологий.

Таким образом, вторая группа причин может быть представлена:

Помимо этого, клиницисты выделяют несколько групп факторов риска, наиболее подверженных разладам жирового обмена. К ним стоит отнести:

• половую принадлежность - в подавляющем большинстве случаев подобная патология диагностируется у представителей мужского пола;
• возрастную категорию - сюда стоит отнести женщин постменопаузального возраста;
• период вынашивания ребёнка;
• ведение малоподвижного и нездорового образа жизни;
• неправильное питание;
• наличие лишней массы тела;
• диагностированные ранее у человека патологии печени или почек;
• протекание или эндокринных недугов;
• наследственные факторы.

Классификация

В медицинской сфере существует несколько разновидностей подобного недуга, первая из которых делит его в зависимости от механизма развития:

• первичное или врождённое нарушение липидного обмена - это означает, что патология не связана с протеканием какого-либо заболевания, а носит наследственный характер. Дефектный ген может быть получен от одного родителя, реже от двух;
• вторичный - зачастую развиваются нарушения липидного обмена при эндокринных заболеваниях, а также болезнях ЖКТ, печени или почек;
• алиментарный - формируется из-за того, что человек употребляет в пищу большое количество жиров животного происхождения.

По уровню того, какие липиды повышены, есть такие формы нарушений липидного обмена:

• чистая или изолированная гиперхолестеринемия - характеризуется повышением уровня холестерина в крови;
• смешанная или комбинированная гиперлипидемия - при этом во время лабораторной диагностики обнаруживается повышенное содержание как холестерина, так и триглицеридов.

Отдельно стоит выделить самую редкую разновидность - гипохолестеринемию . Её развитию способствуют повреждения печени.

Современные методы исследования дали возможность выделить такие типы протекания болезни:

• наследственная гиперхиломикронемия;
• врождённая гиперхолестеринемия;
• наследственная дис-бета-липопротеидемия;
• комбинированная гиперлипидемия;
• эндогенная гиперлипидемия;
• наследственная гипертриглицеридемия.

Симптоматика

Вторичные и наследственные нарушения липидного обмена приводят к большому количеству изменений в человеческом организме, отчего заболевание имеет множество как внешних, так и внутренних клинических признаков, наличие которых можно выявить только после лабораторных диагностических обследований.

Недуг имеет следующие наиболее ярко выраженные симптомы:

• формирование ксантом и любой локализации на кожном покрове, а также на сухожилиях. Первая группа новообразований представляет собой узелки, содержащие в себе холестерин и поражающие кожу стоп и ладоней, спины и груди, плеч и лица. Вторая категория также состоит их холестерина, но имеет жёлтый оттенок и возникает на других участках кожи;
• появление жировых отложений в уголках глаз;
• повышение индекса массы тела;
• - это состояние, при котором увеличены в объёмах печень и селезёнка;
• возникновение проявлений, характерных для , нефроза и эндокринных заболеваний;
• повышение показателей кровяного тонуса.

Вышеуказанные клинические признаки нарушения липидного обмена появляются при повышении уровня липидов. В случаях их недостатка симптомы могут быть представлены:

• снижением массы тела, вплоть до крайней степени истощения;
• выпадение волос и расслоение ногтевых пластин;
• появление и иных воспалительных поражений кожи;
• нефроз;
• нарушение менструального цикла и репродуктивных функций у женщин.

Всю вышеуказанную симптоматику целесообразно относить как к взрослым, так и к детям.

Диагностика

Чтобы поставить правильный диагноз, клиницисту необходимо ознакомиться с данными широкого спектра лабораторных исследований, однако перед их назначением врач должен в обязательном порядке самостоятельно выполнить несколько манипуляций.

Таким образом, первичная диагностика направлена на:

• изучение истории болезни, причём не только пациента, но и его ближайших родственников, потому что патология может иметь наследственный характер;
• сбор жизненного анамнеза человека - сюда стоит отнести информацию касательно образа жизни и питания;
• выполнение тщательного физикального осмотра - для оценивания состояния кожного покрова, пальпации передней стенки брюшной полости, что укажет на гепатоспленомегалию, а также для измерения АД;
• детальный опрос больного - это необходимо для установления первого времени появления и степени выраженности симптомов.

Лабораторная диагностика нарушенного липидного обмена включает в себя:

• общеклинический анализ крови;
• биохимию крови;
• общий анализ урины;
• липидограмму - укажет на содержание триглицеридов, «хорошего» и «плохого» холестерина, а также на коэффициент атерогенности;
• иммунологический анализ крови;
• анализ крови на гормоны;
• генетическое исследование, направленное на выявление дефектных генов.

Инструментальная диагностика в виде КТ и УЗИ, МРТ и рентгенографии показана в тех случаях, когда у клинициста возникают подозрения касательно развития осложнений.

Лечение

Устранить нарушение липидного обмена можно при помощи консервативных способов терапии, а именно:

• немедикаментозными способами;
• приёмом лекарственных средств;
• соблюдением щадящего рациона;
• применением рецептов народной медицины.

Немедикаментозные методы лечения предполагают:

• нормализацию массы тела;
• выполнение физических упражнений - объёмы и режим нагрузок подбираются в индивидуальном порядке для каждого пациента;
• отказ от пагубных пристрастий.

Диета при подобном нарушении метаболизма основывается на таких правилах:

• обогащение меню витаминами и пищевыми волокнами;
• сведение к минимуму потребления животных жиров;
• употребление большого количества овощей и фруктов богатых клетчаткой;
• замена жирных сортов мяса на жирные разновидности рыбы;
• использование для заправки блюд рапсового, льняного, орехового или конопляного масла.

Лечение при помощи лекарственных средств направлено на приём:

• статинов;
• ингибиторов абсорбции холестерина в кишечнике - для препятствования всасывания подобного вещества;
• секвестрантов желчных кислот - это группа медикаментов, направленная на связывание желчных кислот;
• полиненасыщенных жирных кислот Омега-3 - для снижения уровня триглицеридов.

Помимо этого, допускается терапия народными средствами, но только после предварительной консультации с клиницистом. Наиболее эффективными являются отвары, приготовленные на основе:

• подорожника и хвоща;
• ромашки и спорыша;
• боярышника и зверобоя;
• берёзовых почек и бессмертника;
• листьев калины и земляники;
• иван-чая и тысячелистника;
• корней и листьев одуванчика.

При необходимости используют экстракорпоральные методики терапии, которые заключаются в изменении состава крови вне организма пациента. Для этого используются специальные приборы. Такое лечение разрешено женщинам в положении и детям, вес которых превышает двадцать килограмм. Наиболее часто применяют:

• иммуносорбцию липопротеинов;
• каскадную плазмофильтрацию;
• плазмосорбцию;
• гемосорбцию.

Возможные осложнения

Нарушение липидного обмена при метаболическом синдроме может привести к возникновению таких последствий:

• атеросклероз, который может поражать сосуды сердца и головного мозга, артерий кишечника и почек, нижних конечностей и аорты;
• стеноз просвета сосудов;
• формирование тромбов и эмболов;
• разрыв сосуда.

Профилактика и прогноз

Для снижения вероятности развития нарушения жирового обмена не существует специфических профилактических мероприятий, отчего людям рекомендуется придерживаться общих рекомендаций:

• ведение здорового и активного образа жизни;
• недопущение развития ;
• правильное и спласированное питание - лучше всего соблюдать диетический рацион с низким содержанием животных жиров и соли. Пища должна быть обогащена клетчаткой и витаминами;
• исключение эмоциональных нагрузок;
• своевременная борьба с артериальной гипертензией и иными недугами, которые приводят к вторичным нарушениям обмена веществ;
• регулярное прохождение полного осмотра в медицинском учреждении.

Прогноз будет индивидуальным для каждого пациента, поскольку зависит от нескольких факторов - уровень липидов в крови, скорость развития атеросклеротических процессов, локализация атеросклероза. Тем не менее исход зачастую благоприятный, а осложнения развиваются довольно редко.

Все ли корректно в статье с медицинской точки зрения?

Ответьте только в том случае, если у вас есть подтвержденные медицинские знания

М. Дамянова, Ем. Симеонов, Здр. Станчев

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ОБМЕНА ЛИПИДОВ

Липиды представляют большую группу соединений с весьма разнообразной химической структурой и с важными биологическими функциями в человеческом организме. К этой группе относятся глицериды, холестерол и его эстеры, неэстерифицированные жирные кислоты (НЭЖК) И сложные жиры - фосфолипиды (фосфоглицериды, сфингофосфолипиды) и гликолипиды (церамид, цереброзиды, ганглиозиды). Липиды имеют разносторонние пластические и энергетические функции в организме. Они являются важной составной частью клеточных мембран и скопляются в основном в нервной системе и подкожной жировой клетчатке. Липиды играют важную роль в обмене стероидов, желчных кислот, некоторых витаминов. В организме НЭЖК играют роль второго основного (после глюкозы) и легко доступного источника энергии.

В связи с плохой растворимостью, жиры, поступающие в кровь из тканей или после их резорбции из слизистой кишок, транспортируются как липопротеиновые комплексы.

Обмен липидов (расщепление в кишечнике, транспорт, внутриклеточное расщепление и синтез) находится под генетическим контролем.

Известен целый ряд наследственно обусловленных нарушений липидного обмена, которые можно включить в две основные группы - нарушения обмена плазменных и клеточных липидов.

ЗАБОЛЕВАНИЯ ОБМЕНА ПЛАЗМЕННЫХ ЛИПИДОВ

Все плазменные липиды имеют белковые носители. Свободные жирные кислоты (СЖК) связаны с альбуминами, а остальные липиды образуют комплексы с другими протеинами (аполипопротеины А, В, С и др.), которые ноет название липопротеинов (ЛП) и представляют макромолекулярные сферические образования. ЛП осуществляют транспорт липидов и в зависимости от размера и веса частичек, их липидного и белкового состава, электрофоретической подвижности и других физических, химических и иммунологических свойств могут быть причислены к четырем основным видам: альфа-ЛП (с высокой плотностью), бета-ЛП (с низкой плотностью), пребета-ЛП (с весьма низкой плотностью), хиломикроны. Обозначения в скобках показывают удельную массу среды при разделении на отдельные фракции.

Анальфалинопротеинемия (болезнь Танжер)

Заболевание описано Fredrickson (1961) в трех семьях на острове Танжер. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу и проявляется клинически генерализованной лимфаденопатией, гепатоспленомегалией и увеличением миндалин неба, имеющих характерный желто-оранжевый цвет. В крови обнаруживаются отсутствие альфа-ЛП и умеренно выраженное уменьшение холестерола и фосфолипидов. При патогистологическом исследовании в ретикулоэндотелиальной системе наблюдается увеличенное отложение холестероловых эстеров. У гетерозиготных носителей заболевания клинических симптомов не наблюдается, несмотря на уменьшение, приблизительно на 50%, уровня альфа-ЛП в крови.

Абеталипопротеинемия

Болезнь, описанная Bassen и Kornzweig (1950), вызвана Неспособностью к синтезу беталипопротеинов и хиломикронов. Болезнь начинается в первые два года жизни ребенка задержкой физического развития и хронической диареей. Впоследствии, к пятилетнему возрасту, возникают неврологические нарушения - атаксия, интенционный тремор, атетоидные движения, нистагм. В связи со значительной мышечной гипотонией могут развиваться деформации скелета. У некоторых больных наблюдается пигментный ретинит. При лабораторном исследовании устанавливают сильно выраженное уменьшение холестерола, фосфолипидов и триглицеридов в плазме крови. При патоморфологическом исследовании в нервной системе обнаруживаются процессы демиелинизации, а в клетках слизистой кишок - образования, содержащие липиды.

Ограничение в пище жиров улучшает стеаторею, но оно не должно быть продолжительным, так как в таком случае может развиться калорийный дефицит. Наиболее хорошие результаты были получены при вносе с пищей специальных препаратов, содержащих триглицериды, для переноса которых образование хиломикронов не является необходимым.

Первичные гиперлипопротеинемии

Гиперлипопротеинемии представляют собой заболевания, наиболее важной особенностью которых является повышение ЛП в сыворотке крови. Они вызваны первичными наследственными дефектами обмена веществ или же развиваются вторично во время течения ряда, заболеваний - сахарного диабета, нефротического синдрома, гипотиреоидизма, панкреатита, дисглобулинемий. Развитию первичных и вторичных липопротеинемкй благоприятствует неправильный режим питания, употребление алкоголя и некоторых медикаментозных средств - эстрогенов, стероидных гормонов. ВОЗ (1970) разграничивает 6 типов первичных гиперлипопротеинемий. Наиболее новые исследования показывают, что гиперлипопротеинемии имеют тесную связь с атеросклерозом и сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Tun I гиперлипопротеинемии (гипертриглицеридемия, синдром Бюргера-Грютца). Болезнь вызвана недостаточностью липазы, фактора, очищающего плазму после попадание хиломикронов. Проявляется в возрасте до 10 лет незначительным увеличением печени и селезенки, приступами болей в животе и рвотой, которые могут сопровождаться повышением температуры и лейкоцитозом. Наблюдается ксантоматоз, в основном на конечностях и, реже, панкреатит. Для этого является характерным замедленное элиминирование хиломикронов из плазмы, в связи с чем она присобретает молочно-белый цвет. При параклиническом исследовании в крови устанавливают незначительное увеличение холестерола и значительное, иногда до 1000- 4000 мг%, повышение триглицеридов.

Ограничение жиров в пище обычно оказывает хороший эффект на клинические проявления заболевания, но не должно применяться в течение долгого времени, в особенности в детском возрасте. Помимо прочего, это лечение не понижает склонность к раннему развитию сердечно-сосудистых осложнений. Хороший эффект оказывает лечение специальными триглицеридными препаратами, в связи с тем, что они попадают в печень непосредственно через воротную вену, не проходя в кровообращение как хиломикроны.

Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно.

Тип 2 гиперлипопротеинемии (гипербеталипопротеинемия, семейный ксантоматоз) является наиболее часто встречающимся заболеванием этой группы. Проявляется кожным и сухожильным ксантоматозом и рано наступающими сердечными осложнениями под формой атеросклероза, коронарной болезни, инфаркта миокарда, в особенности у лиц мужского пола. У гетерозиготов (легкая форма) заболевание проявляется после 20 лет, а у гомозиготов (тяжелая форма) в первые годы жизни. При тяжелой форме, еще внутриутробно, развивается атероматоз коронарных сосудов, а при рождении нередко устанавливают гиперхолестеролемию. Больные редко доживают до 20-летнего возраста. Наиболее частой причиной смерти являются сосудистые осложнения.

Тип IV гиперлипопротеинемии (эндогенная гипертриглицеридемия, гиперлипемия, вызванная углеводами). Эта форма болезни встречается чаще у взрослых. Обычно устанавливают кожный ксантоматоз и незначительную гепатоспленомегалию, повышенную частоту и раннее развитие (в возрасте 30-40 лет) сосудистых поражений, нарушенную толерантность к углеводам и высокий уровень триглицеридов а сыворотке крови. Часто встречается семейная отягощенность сахарным диабетом.

Для диагностики имеет значение высокий уровень триглицеридов в крови. Сывороточный уровень триглицеридов повышается под влиянием алкоголя, нагрузки углеводами, эмоционального стресса. Количество холестерола в сыворотке крови не всегда является повышенным. Часто наблюдается гиперурикемия.

Причины развития этой болезни не выяснены. Предполагается, что существует первичный дефект обмена липидов.

Лечение. Рекомендуется проводить диетическое лечение с ограничением в пище животных жиров. Уменьшение массы тела и улучшение толерантности к углеводам оказывают благоприятное воздействие на течение болезни. Помимо этого, рекомендуется лечение никотиновой кислотой.

Тип V гиперлипопротеинемии (гиперлипопротеинемия смешанного типа). При этой форме заболевания наблюдаются боли в животе, хилозный асцит, кожный ксантоматоз, гепатоспленомегалия, ожирение, сахарный диабет. Часто устанавливают данные, указывающие на панкреатит. Болезнь появляется в юношеском возрасте или у взрослых.

При параклиническом исследовании обнаруживается сочетание изменений, характерных для типа I и типа VI: помутнение плазмы, высокий уровень холестерола и триглицеридов (до 5000 мг%), при электрофорезе - увеличение хиломикронов и пребеталипопротеинов.

Лечение. Диетическое и медикаментозное лечение (ограничение жиров в пище, понижение веса, нормализация толерантности к углеводам) оказывают хороший эффект на клинические явления и на уровень холестерола и триглицеридов в крови.

ЗАБОЛЕВАНИЯ ОБМЕНА КЛЕТОЧНЫХ ЛИПИДОВ (ЛИПОИДОЗЫ)

К этой группе заболеваний относятся различные патологические состояния, основной особенностью которых является наличие клеток, в которых накапливаются в повышенных количествах сложные липидные субстанции в центральной нервной системе и внутренних органах. Большая часть этих болезней являются наследственно обусловленными энзимопатиями с явным генетическим и клиническим полиморфизмом, который выражается в наличии двух или более, ясно разграниченных в клиническом и биохимическом отношении формах болезни, обусловленных дефицитом различных энзимов или различными по степени но рушениями специфической активности одного и того же энзима.

До недавнего времени патогенез этих болезней был неизвестен. Предполагали, что существует повышенный синтез структурно абнормных липидов, патологически повышенного тканевого связывания нормально синтезированных липидов или нарушение их расщепления. В последнее время выяснилось, что при ряде болезней этой группы существует нарушение расщепления внутриклеточных липидов.

Клиническая симптоматика липидозов широко варьирует в зависимости от локализации патологического процесса и характера энзиматического дефекта. Общей клинической особенностью большинства этих состояний является поражение нервной и ретикулоэндотелиальной систем. За небольшими исключениями речь идет о тяжелых заболеваниях, проявляющихся в первые годы жизни ребенка, протекающих с задержкой умственного развития, неврологической симптоматикой, с нарушениями зрения, висцеромегалией, легочными проявлениями, костными изменениями. Большая часть этих заболеваний заканчивается летально в раннем детском возрасте, в других случаях они приводят к выраженной отсталости умственного развития и длительной инвалидности. В связи с отсутствием методов эффективного лечения больные дети представляют тяжелое бремя для семьи и общества.

Липогранулематоз Фарбера

Болезнь описана Farb:r в 1952 г. Клиника. Проявляется в первые месяцы жизни затруднениями в приеме пищи, хриплым голосом, ларингеальным стридором, задержкой физического и нервно-психического развития и прогрессирующими симптомами со стороны суставов, выражающимися болями и отеками малых и больших суставов, ограниченной суставной подвижностью, подвывихами, контрактурами и появлением подкожных узлов около суставов, на спине, голове и лице. У некоторых больных наблюдается субфебрильная температура, повышенная возбудимость, коричневые пятна на коже, увеличение лимфатических узлов, гепатомегалия. Рентгенологически устанавливают генерализованный остеопороз, деструктивные изменения в суставах и обызвествления в периартикулярных тканях.

Обычно больные умирают в первые годы жизни от повторяющихся респираторных инфекций.

В последнее время выяснено, что липогранулематоз является наследственным липидозом, вызванным дефицитом лизосомного энзима церамидазы. В связи с этим в нервной системе, внутренних органах и кожных гранулемах накапливаются повышенные количества гликолипидов, в основном церамида. Энзиматический дефект может быть установлен в культурах из кожных фибробластов и амниотических клеток, что позволяет установить гетерозиготное носительство и поставить пренатальный диагноз (Moser, 1978).

Лечение. Эффективное лечение неизвестно. Некоторого улучшения суставных явлений можно достичь применением хлорамбуцила.

Болезнь Ниманна-Пика

Представляет собой редкое аутосомно-рецессивно наследуемое заболевание. Оно имеет несколько форм патологических состояний, общей характеристикой которых является наличие нарушений обмена фосфосфинголипидой с накоплением в основном сфингомиелина и холестерола во внутренних органах и нервной системе. Различными авторами описано до сих пор 6 форм заболевания.

Клиника. Острая инфантильная форма типа А встречается наиболее часто и проявляется в грудном возрасте задержкой роста и умственного развития, генерализованной мышечной гипотонией, гепатоспленомегалией, частыми респираторными инфекциями и слепотой. Болезнь закапчивается смертельным исходом в возрасте трех-четырех лет.

Хроническая, висцеральная форма типа В начинается в раннем детском возрасте и проявляется поражением внутренних органов без признаков умственной недостаточности, неврологических симптомов и нарушения зрения.

Подострая форма типа С проявляется в возрасте от 1 года до 6 лет гепатоспленомегалией, умственной отсталостью и неврологическими расстройствами (атаксией, изменением мышечного тонуса, судорогами).

Форма болезни типа D описана у больных, у которых вскоре после рождения появились желтуха и значительная гепатоспленомегалия, а впоследствии умственная отсталость и судороги. Форма болезни типа Е наблюдали у взрослых с висцеромегалией без задержки умственного развития и неврологической симптоматики.

Диагноз формы болезни типов А и В может быть подтвержден установлением клеток Ниманна-Пика в костном мозге и дефицитом сфингомиелазы в лейкоцитах периферической крови, кожных фибробластов или биопсическом материале из внутренних органов. Диагноз остальных форм подтверждает исследование изоэнзимов сфингомиелиназы или цитохимическое исследование биопсического материала. С точки зрения повседневной клинической практики необходимо учитывать, что при всех типах сфингомиелинового липидоза существует различная по своей степени гепатоспленомегалия и могут быть обнаружены характерные пенистые клетки „накопления" в костном мозге. Проявления накопления нередко устанавливают в лимфатических узлах, надпочечниках и легких.

Лечение является симптоматическим. При типах А и В возможны пренатальная диагностика и установление гетерозиготного носительства. Donnai и соавт. (1981) удалось поставить антенатальный диагноз при дизиготной беременности с исследованием амниотической жидкости обоих околоплодных пузырей.

Болезнь Гоше

Заболевание, описанное Gaucher в 1882 г., представляет собой один из наиболее часто встречающихся липидозов. Известны три формы этой болезни: инфантильная (прогрессирующая невропатическая форма), ювенильная (подострая невропатическая форма) и взрослая (хроническая висцеральная форма), которые различаются между собой в основном временем своего появления и степенью поражения нервной системы.

Клиника. Инфантильная форма проявляется в первые месяцы жизни ребенка задержкой роста и нервно-психического развития, спленогепатомегалией, частыми респираторными инфекциями и неврологической симптоматикой - страбизмом, дисфагией, тризмусом, ларингеальным стридором, изменениями мышечного тонуса, опистотонусом, реже судорогами. Болезнь быстро прогрессирует и заканчивается смертельным исходом до конца первого года жизни.

Ювенильная форма проявляется обычно на втором году жизни задержкой умственного развития, гепатоспленомегалией, гиперспленизмом, неврологическими симптомами (страбизмом, мышечной гипотонией, гиперрефлексией, хореоатетозом, судорогами), заболеваниями костей (деструктивными изменениями, патологическими переломами). Большинство больных с этой формой наблюдаются в скандинавских странах. Обычно больные погибают в возрасте 6-12 лет.

Хроническая висцеральная форма тина I заболевания варьирует значительно в отношении возраста больных при его появлении и клинической картины. Преобладают проявления отложения во внутренних органах и костях. Задержка умственного развития и неврологические симптомы встречаются чрезвычайно редко.

Природу обменных нарушений при болезни Гоше выяснил Brady с соавт. в 1965 г. Речь идет о дефиците лизосомного энзима бета-глюкоцереброзидазы, содержащего 4 каталитически активные единицы, каждая из которых обладает молекулярным весом 60,000 (Pentchev и соавт., 1973) (рис. 20). Энзиматический дефект приводит к уменьшению способности расщеплять глюкоцереброзид до церамида и глюкозы и его скоплению во внутренних органах, нервной ткани, РЭС, костях.

Диагноз осуществляется на основании клинических данных, наличии клеток Гоше в костном мозге, повышении уровня кислой фосфатазы в сыворотке крови и установлении дефицита р-глюкоцереброзидазы в циркулирующих лейкоцитах, кожных фибробластах, печени, селезенке. Степень энзиматических нарушений варьирует значительно у различных больных и не коррелирует с клинической картиной заболевания. До сих пор не установлено, в чем заключается различие энзиматических дефектов при различных вариантах болезни.

Пренатальная диагностика осуществляется успешно при всех трех формах заболевания. Несмотря на некоторые затруднения, установление гетерозиготного носительства является возможным (Wenger и соавт., 1978).

Лечение - симптоматическое. При инфантильной и ювенильной формах оно направлено в основном к борьбе с инфекциями и затруднениями питания. Была испробована трансплантация селезенки и почки, но без особого успеха. Как и при других заболеваниях, характеризующихся отложением соответствующих веществ, производятся опыты с энзиматической, заместительной терапией.

Глобоидоклеточная лейкодистрофия (болезнь Краббе)

Заболевание описано датским педиатром Krabbe в 1916 г. Оно вызвано наследственно обусловленным дефицитом галактоцереброзид-3-галактозидазы (Suzuki и Suzuki, 1970), в результате которого в белом веществе головного мозга скапливается повышенное количество галактоцереброзида. В особенности характерно наличие в мозговой ткани множества глобоидных клеток, представляющих собой гистиоциты, переполненные галактоцереброзидом.

Клиника. Болезнь начинается в первом полугодии жизни ребенка задержкой нервно-психического развития, повышенной возбудимостью, мышечной гипотонией, нарушениями терморегуляции, впоследствии появляются опистотонус, децеребрационная ригидность, судороги, слепота, часто глухота. Летальный исход наступает на втором году жизни.

Описаны случаи с более позднем началом и более медленным прогрессированием заболевания, с умственной отсталостью, судорогами, слепотой (Young и соавт., 1972).

У большинства больных наблюдается протеинорахия.

Диагноз подтверждается биохимическим исследованием. Энзиматический дефект можно доказать в циркулирующих лейкоцитах, кожных фибробластах, мозге, печени, селезенке и почке.

Пренатальный диагноз может быть поставлен успешно, в то время как установление гетерозиготного"носительства не всегда является возможным (Suzuki, 1977).

Болезнь Фабри

Описанное Fabry в 1898 г. заболевание, известное в прошлом под названием angiokeratoma corporis diffusum вызвано наследственным дефектом обмена гликолипидов с дефицитом лизосомного энзима а-галактозидазы. Клинические явления вызваны в основном скоплением церамидтригексозида и галактозил-церамида в стенках кровеносных сосудов, сердечной мышце, почечных канальцах и клубочках, нервной системе, скелетной мускулатуре. Установлено, что при болезни Фабри наблюдается структурная мутация гена, расположенного на Х-хромосоме.

Клиника. Болезнь начинается между 5- и 15-летним возрастом. Характеризуется болями и парестезиями конечностей и кожными изменениями- красно-фиолетовыми макулопапулезными ангиокератомами, телеангиэктазнями и узлами, в основном по внешним гениталиям, в ингвинальной, умбиликальной и акенллярной областях, на конечностях и остальных частях тела. Часто изменения являются симметричными. Наряду с кожными изменениями наблюдаются повышенная температура, поражения со стороны глаз (эктазия конъюнктивальных сосудов, отек век, помутнение роговой оболочки), почек (гематурия, протеинурия, цилиндрурия), сердца (кардиомегалия, инфаркт миокарда, артериальная гипертония), пищеварительной системы (боли в животе, диарея), нервной системы (мозговые кровоизлияния с гемипарезами или гемиплегии).

Заболевание протекает хронически и может продолжаться десятилетия. Прогноз определяется наступлением сердечно-сосудистых, почечных или неврологических осложнений.

Болезнь Фабри наследуется сцепленно с Х-хромосомой. Заболевают лица мужского пола, но у женщин-гетерозиготных носительниц также наблюдаются клинические явления - поражения кожи, глазные изменения, боли, парестезии, артралгии, артериальная гипертония и сердечная недостаточность (Desnick и соавт., 1078).

У больных биохимический дефект доказывается исследованием лейкоцитов или наличием кожных фибробластов, а у гетерозиготных носителей - комбинированным исследованием плазмы, лейкоцитов и волосяных фолликулов (Spcnce и соавт., 1977).

Пренатальный диагноз поставлен успешно в нескольких семьях.

Лечение является симптоматическим. При болях в конечностях, которыми страдают почти все больные, применяют с различным успехом дифенилгидантоин. Разрабатываются опыты применения энзимной терапии.

Сульфатидный липоидоз

Болезнь, описанная Scholz в 1925 г., вызвана дефицитом лизосомного энзима эрилосульфатазы А, в результате чего в белом веществе головного мозга, периферических нервах, тубулярном эпителии почек, желчном пузыре и в некоторых других тканях накапливаются сульфатиды в повышенных количествах.

Клиника. Наиболее часто встречается поздняя инфантильная форма, начинающаяся на втором году жизни задержкой нервно-психического развития, сопровождающаяся мышечной гипотонией, ослабленными или отсутствующими сухожильными рефлексами. Состояние ухудшается прогрессивно, появляются нистагм, атаксия, судороги, слепота вследствие атрофии зрительных нервов, децеребрационные явления.

Ювенильная форма развивается в возрасте 5-10 лет с подобными симптомами, но прогрессирует гораздо медленнее. Сначала преобладают поведенческие нарушения, расстройства речи или зрения и смертельный исход наступает в позднем юношеском возрасте.

Для диагностики имеют значение замедленная нервная проводимость, наличие метахроматических субстанций в осадке мочи. Биохимическое исследование устанавливает массивную экскрецию сульфатидов с мочой, а энзиматический дефект может быть доказан в моче, сыворотке крови, кожных фибробластах, так же как и в мозговой, печеночной и почечной ткани. Пренатальная диагностика была многократно осуществлена с успехом, несмотря на то, что в некоторых случаях возникали затруднения в связи с наличием низкой энзиматической активности у гетерозиготных носителей.

Множественная сульфатазная недостаточность (мукосульфатидоз)

Болезнь описана Austin в 1963 г. Характерным является сочетание клинических черт поздней инфантильной формы метахроматической лейкодистрофии и мукополисахаридоза. Заболевание вызвано дефицитом всех трех изоэнзимов арилсульфатазы - А, В и С, который может быть установлен в моче, лейкоцитах и кожных фибробластах, а также в мозге, печени и почках.

Клиника. Болезнь начинается в грудном возрасте задержкой психомоторного развития. Впоследствии появляются нистагм, атаксия, квадриплегия, судороги и нарушении слуха и зрения в связи с атрофией зрительных нервов. Кроме того, нередко обнаруживают умеренную гепатоспленомегалию и костные изменения - остеопороз, дисплазию фаланг, позвонков и костей таза. В головном мозге, печени, селезенке и почках обнаруживается накопление метахроматических субстанций (сульфатиды), так же как и мукополисахаридов (гепаран сульфат). В моче кроме метахроматических гранул обнаруживается повышенная экскреция мукополисахаридов, а в белом веществе костного мозга и периферической крови - т. н. тельца Альдера-Рейли. Метаболический эффект можно доказать в лейкоцитах и кожных фибробластах. В принципе пренатальная диагностика и установление носительства возможны.

Клиническая педиатрия. Под редакцией проф. Бр. Братанова

В число липидов входят холестерол (холестерин), триглицериды, эфиры холестерола, фосфолипиды, сфинголипиды и др.

Наследственные болезни обмена липидов (липидозы) подразделяются на два основных типа: 1) внутриклеточные, при которых происходит накопление липидов в клетках различных тканей и 2) болезни с нарушением метаболизма липопротеидов, содержащихся в крови.

К числу наиболее изученных наследственных заболеваний липидного обмена первого типа относятся болезнь Гоше, болезнь Ниманна-Пика и амавротическая идиотия (болезнь Тея-Сакса).

Болезнь Ниманна - Пика обусловлена снижением активности фермента сфингомиелиназы. В результате происходит накопление сфингомиелина в клетках печени, селезенке, мозге, ретикуло-эндотелиальной системе. Вследствие дегенерации нервных клеток нарушается деятельность нервной системы.

Выделяют несколько форм заболевания, различающихся клинически (время начала, течение и тяжесть неврологических проявлений). Однако имеются и общие для всех форм симптомы.

Болезнь чаще проявляется в раннем возрасте. У ребенка увеличиваются лимфатические узлы, размеры живота, печени и селезенки; отмечаются рвота, отказ от пищи, мышечная слабость, снижение слуха и зрение. У 20-30% детей на сетчатке глаза обнаруживается пятно вишневого цвета (симптом «вишневой косточки»). Поражение нервной системы ведет к отставанию нервно-психического развития, глухоте, слепоте. Резко снижается устойчивость к инфекционным заболеваниям. Дети погибают в раннем возрасте.

Наследование болезни - аутосомно-рецессивное. Ген сфингомиелиназы картирован на хромосоме 11.

Диагностика болезни Ниманна-Пика основана на выявлении в плазме крови и спинномозговой жидкости повышенного содержания сфингомиелина. В периферической крови выявляются большие зернистые пенистые клетки Пика. Лечение симптоматическое.

Амавротическая идиотия (болезнь Тея-Сакса) также относится к заболеваниям, связанным с нарушением липидного обмена. Для нее характерно отложение в клетках мозга, печени, селезенки и других органах липида ганглиозида. Причина - снижение активности фермента гексозаминидазы А в организме. В результате происходит разрушение аксонов нервных клеток.

Болезнь проявляется в первые месяцы жизни. Ребенок становится вялым, малоподвижным, безразличным к окружающим. Задержка психического развития приводит к снижению интеллекта до степени идиотии. Отмечается мышечная гипотония, судороги, характерный симптом "вишневой косточки" на сетчатке глаза. К концу первого года жизни наступает слепота. Причина -- атрофия зрительных нервов. Позднее развивается полная обездвиженность. Смерть наступает в 3-4 года.

Тип наследования болезни -- аутосомно-рецессивный. Ген локализован на длинном плече 15-й хромосомы.

лица с крупными губами и языком, пупочные и паховые грыжи, пороки сердца, нарушение психического развития с отставанием от нормы.

Тип наследования болезни -- аутосомно-рецессивный. Ген картирован на коротком плече 4-к хромосомы.

Всего выделяют 8 основных типов мукополисахаридозов в зависимости от снижения активности разных ферментов и особенностей клинических признаков. Для определения типа заболевания исследуются биохимические показатели кислых гликозаминоглюканов в крови и моче больных.

Ферментопатии (фермент[ы] + греч. pathos страдание, болезнь; синоним энзимопатии) - болезни и патологические состояния, обусловленные полным отсутствием синтеза ферментов или стойкой функциональной недостаточностью ферментных систем органов и тканей.

Наследственные ферментопатии . Генетически детерминированные нарушения обмена веществ вследствие ферментопатии лежат в основе многих наследственных болезней . При этом может полностью отсутствовать ген , контролирующий синтез белковой молекулы фермента (апофермента), либо апофермент синтезируется, но активность фермента отсутствует или резко снижена. В результате генных мутаций может изменяться последовательность аминокислот в структуре активного центра фермента или в регионе связывания апофермента с коферментом (чаще всего витамином или металлом). Кроме того, могут синтезироваться нестабильные легко распадающиеся молекулы ферментов. Все эти изменения структуры белков-ферментов называют молекулярными болезнями, или молекулярной патологией. Известно более 150 наследственных ферментопатии , для которых установлена сущность генной мутации, определены ошибки в синтезе белковой молекулы фермента, а соответствующие мутантные гены картированы на хромосомах (т.е. установлена их локализация на одной из 22 аутосом или Х-хромосоме). Примерно 75% генных мутаций, ведущих к развитию ферментопатии , представляют собой замену оснований в молекуле ДНК, что приводит к изменению генетического кода и соответственно к замене одной аминокислоты на другую в полипептидной цепи фермента.

Выпадение каталитической функции фермента создает метаболический блок соответствующей биохимической реакции. Патологические проявления блока могут быть связаны с накоплением веществ, образующихся до блока, или с дефицитом продуктов реакции, которые обычно синтезируются в результате воздействия фермента. Существует большая группа ферментопатий , получивших название болезней накопления , или тезаурисмозов, при которых вещества - предшественники реакции депонируются в клетках (например, гликоген при гликогенозах , гликопротеины, гликолипиды при ряде лизосомных болезней, мукополисахариды при мукополисахаридозах ). Многие патологические состояния обусловлены дефицитом конечных продуктов реакции, остановленной в результате ферментопатии , приводящих к снижению биосинтеза гормонов (врожденная дисфункция коры надпочечников , гипотиреоз , гипопаратиреоз и др.). Соединения, накапливающиеся до метаболического блока, нередко становятся токсичными в результате их прео бразования в обходных биохимических реакциях. При недостаточности фенилаланин-гидроксилазы в крови и тканях скапливается не только фенилаланин, но и продукт его переаминирования - фенилпировиноградная кислота, токсически воздействующая на мозг ребенка при фенилпировиноградной олигофрении (см. Фенилкетонурия ). Ферментопатии синтеза мочевины ведут к накоплению аммиака в крови и тканях, что сопровождается токсическим поражением ц.н.с.

Ферментопатии могут быть связаны с патологическими изменениями клеточных рецепторов. Так, наследственная недостаточность мембранных рецепторов липопротеинов низкой плотности приводит к нарушению регулирования активности ферментов синтеза холестерина и гиперхолестеринемии (см. Дислипопротеинемии ). Некоторые ферментопатии проявляются нарушениями активного мембранного транспорта (например, транспорта аминокислот и цистина при цистинурии , глюкозы при гликогеновой болезни, глюкуроновой кислоты при врожденной гипербилирубинемии).

По принципу ведущих нарушений обмена веществ наследственные ферментопатии разделяют на следующие типы: I. ферментопатии обмена аминокислот (алкаптонурия, альбинизм, гипервалинемия, гистидинемия, гомоцистинурия, гиперлизинемия, лейциноз, тирозиноз, фенилкетонурия, цистатионинурия, цистиноз); II. обмена углеводов (галактоземия , гликогенозы, лактат-ацидоз , непереносимость фруктозы); III. обмена липвдов (липидозы ) - плазматические (наследственная гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, недостаточность лецитин-холестеринацилтрансферазы) и клеточные (ганглиозидозы, муколипидозы, сфингомиелинозы, цереброзидозы); IV обмена пуринов и пиримидинов (подагра , синдром Леша - Найхана, оротовая ацидурия); V. биосинтеза кортикостероидов (адреногенитальный синдром, гипоальдостеронизм); VI. порфиринового (порфирии ) и билирубинового) обмена (см. Гепатозы ); VII. соединительной ткани (Марфана синдром , Элерса - Данлоса синдром )", VIII. обмена металлов - гепатоцеребральная дистрофия и болезнь Менкеса (обмен меди), гемохроматоз (обмен железа), семейный периодический паралич (обмен калия); IX. ферментопатии эритрона - гемолитические анемии , недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и глютатионредуктазы в эритроцитах, анемия Фанкони (недостаточность супероксиддисмутазы); X. ферментопатии лимфоцитов и лейкоцитов - иммунодефицитные состояния при недостаточности аденозин-деаминазы, пурин-нуклеотид-фосфорилазы, септический гранулематоз; XI. ферментопатии транспортных систем почек (тубулопатии ) - почечный канальцевый ацидоз, болезнь де Тони - Дебре - Фанкони, фосфат-диабет (см. Рахитоподобные болезни ), XII. ферментопатии желудочно-кишечного тракта - мальабсорбции синдром при недостаточности дисахаридаз, патология кишечного транспорта глюкозы и галактозы, врожденная хлоридная диарея.

По клиническим проявлениям наследственные ферментопатии могут быть подразделены на нейромышечные (миопатии), эндокринные, печеночные, ферментопатии обмена соединительной ткани, кишечные, эритроцитарные и лейкоцитарные, Ф. репарации ДНК (синдромы с высоким риском злокачественных заболеваний), лизосомные ферментопатии .

Распознавание ферментопатии по клиническим признакам весьма затруднительно, один и тот же симптомокомплекс может быть вызван различными ферментопатиям (например, гемолитическая анемия, молочнокислый ацидоз , гипогликемия, олигофрения , рахитоподобные болезни). С другой стороны, дефициты в системе одного фермента могут вести к различным клиническим проявлениям. Так, дефицит фосфофруктокиназы является причиной одного из типов гликогеновой болезни, но также и липоматоза. Существуют наследственные болезни, связанные с дефектами многих ферментов (муколипидоз II, так называемая I-клеточная болезнь - I-cell disease). Несмотря на значительное многообразие клин. проявлений наследственных ферментопатии , можно выделить такие общие признаки, которые позволяют предполагать наличие метаболической болезни у ребенка для целенаправленного биохимического обследования. К таким признакам относятся: задержка умственного развития, атетозы и атаксия, судорожный синдром, повторные коматозные состояния и синдром Рейе, рецидивы кетоацидоза, специфический запах мочи или тела (потных ног, кошачьей мочи, мышиный запах, запах солода или кленового сиропа), миопатии, аномалии скелета, необъяснимые лейко- и тромбоцитопении, иммунодефицит, изменения волос и кожи, катаракта, увеличение размеров печени и селезенки, синдром мальабсорбции, необъяснимые случаи смерти сибсов.

Многие ферментопатии проявляются уже в периоде новорожденности, но нередко трактуются врачами как последствия пре- и постнатальной гипоксии, внутричерепной родовой травмы (см. Родовая травма новорожденных), фетального респираторного дистресса. Отличительной особенностью наследственных ферментопатий у новорожденных служит наличие бессимптомного периода (2-3 сут. после рождения). Состояние ухудшается внезапно с проявлениями энцефалопатии (нейродистресс-синдрома). Различные аномалии обмена, обусловленные многими ферментопатиям , редко имеют специфические черты, но по клиническим проявлениям могут быть объединены в энцефалопатии токсического и гипоэнергетического типов.

Энцефалопатии токсического типа (табл. 1 ) связаны с накоплением токсических продуктов до ферментативного блока в метаболической цепи. Ими могут быть органические кислоты (кетокислоты с разветвленной углеродной цепью, метилмалоновая, пропионовая, изовалериановая кислоты), аммиак, галактозо-1-фосфат и галактитол и др. Общие проявления патологии: отказ от груди, рвота, летаргия и кома, судороги, остановка дыхания и печеночная недостаточность, гипертония и клонус мышц, дегидратация, ацидоз, кетоз, гипераммониемия.

Таблица 1

Наиболее частые ферментопатии , обусловливающие развитие метаболической энцефалопатии (нейродистресс-синдрома) в периоде новорожденности

Энцефалопатии гипоэнергетического типа обусловлены либо истощением запасов энергетических субстратов, либо невозможностью их использования организмом вследствие ферментативного блока. Это наблюдается при ферментопатии глюконеогенеза, гликолиза, окисления жирных кислот, недостаточности митохондриальных дегидрогеназ, когда развивается такая же клиническая симптоматики, как и при токсических энцефалопатиях (рвота, сонливость, кома), но с выраженной мышечной гипотонией, гипорефлексией, кардиомиопатией, сосудистой недостаточностью и коллапсом, внезапной смертью.

Как правило, ферментопатии наследуются по аутосомно-рецессивному типу (за исключением отдельных форм подагры, синдрома Леша - Найхана, гемолитичсской анемии, обусловленной дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогсназы, мукополисахаридоза типа Гунтера, наследуемых в сцеплении с полом). Это не позволяет получить необходимых сведений из анализа родословных больных по двум причинам: родители и их родственники, как правило, не имеют признаков болезни; ограниченное число детей в современных семьях не позволяет выявить случаев аналогичных заболеваний у сибсов. Более надежная доклиническая диагностика осуществляется с помощью скрининг-тестов, что позволяет осуществлять меры превентивной терапии (диета, витамины) до развития тяжелых проявлений при таких заболеваниях, как фенилкетонурия, лейциноз, гистидинемия, тирозиноз, галактоземия, адреногенитальный синдром.

Разработаны методы дородовой диагностики наследственных ферментопатий (антенатальная диагностика), которая основана на определении активности ферментов в клетках хориона или амниотической жидкости, полученной при амниоцентезе на 16-й неделе беременности. Для диагностики используются также геноспецифические зонды (клонированные молекулы ДНК или синтезированные последовательности нуклеотидов, соответствующие структуре гена) или непрямые методы, если структура гена соответствующего фермента не установлена, - исследования полиморфизма длин рестриктов (фрагментов) ДНК, предположительно включающих этот ген, или пограничных с ним участков (фланкирующие последовательности). Прямые методы генно-инженерной диагностики уже разработаны для таких ферментопатий, как септический гранулематоз, синдром Леша - Найхана, недостаточность орнитин-транскарбамилазы, сцепленный с полом ихтиоз, семейная гиперхолестеринемия. Непрямые методы используются для диагностики фенилкетонурии, адренолейкодистрофии, адреногенитального синдрома. Методы генно-инженерной диагностики ферментопатии охватывают все более широкий перечень заболеваний и в ближайшем будущем займут ведущее место, хотя и не исключают необходимость исследования активности ферментов биохимическими приемами.

Ведущее значение в лечении наследственных ферментопатий имеет диетотерапия, в основу которой положен принцип исключения из питания предшественников токсических продуктов, образующихся в результате метаболического блока. Предложено множество продуктов лечебного питания, назначаемых сразу же после выявления ферментопатии , включая переход на безмолочное питание. Диетотерапия позволяет сохранить нормальный фенотип, т.е. обеспечить удовлетворительное нервно-психическое и физическое развитие ребенка. При ферментопатии эндокринной системы удается добиться моделирования нормативного фенотипа путем назначения соответствующих гормональных препаратов. Некоторые ферментопатии поддаются лечению высокими дозами витаминов (пиридоксина - при синдроме Комровера - Кнаппа, при цистатионинурии, гомоцистинурии; витамина D - при фосфат-диабете, биотина - при карбоксилазной недостаточности и др.). Терапия ферментопатии путем введения очищенных ферментов обычно безуспешна вследствие иммунологических реакций организма на чужеродные белки, вводимые парентерально. Некоторый эффект получен от парентерального введения очищенных плацентарных ферментов (церамид-тригексозидазы при болезни Фабри, глюкоцереброзидазы при болезни Гоше) при нетяжелых формах патологии.

Альтернативой служат введение здоровых клеток, пересадка костного мозга, трансплантация органов. Применение подсадок фибробластов под кожу при мукополисахаридозе II приводило к снижению экскреции мукополисахаридов, но не влияло на клинические проявления болезни: патологический фенотип был уже сформирован. Переливания эритроцитарной массы восстанавливают активность аденозиндезаминазы при тяжелом иммунодефиците, связанном с дефицитом данного фермента. Пересадка почки при болезни Фабри обеспечивает клиническое и биохимическое улучшение. Продолжаются попытки усовершенствования методов ферментотерапии. Чтобы защитить ферменты от инактивации, предложено заключать их в липосомы и в таком виде вводить больным. Липосомы, поступающие в кровоток, захватываются печенью и селезенкой, поэтому введение ферментов в липосомах обосновано при болезнях накопления. Липосомы не проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому такой путь введения ферментов не эффективен при поражении мозга.

Ведутся разработки в области генной терапии ферментопатии . Нуклеотидные последовательности, соответствующие мутантному гену фермента, вводятся с помощью вектора (ретровирус) в геном культуры клеток больного (лейкоциты, фибробласты), и после этого производится их реимплантация этому больному. Предложены, в частности, методы пересадки синтезированных аденозиндсаминазы, супероксиддисмутазы.

Приобретенные ферментопатии могут быть следствием токсического воздействия ксенобиотиков и мутагенов внешней среды, они ответственны за многообразные проявления так называемые экопатологии человека. Токсическое действие на многие ферменты оказывают тяжелые металлы (свинец, ртуть и др.), широко распространенные во внешней среде. Свинец вызывает стойкое угнетение фермента аминолевулинатдегидразы, участвующей в синтезе порфобилиногена и гемма, что проявляется развитием анемии у детей городов (источник свинца - выхлопные газы автотранспорта). Соединения ртути подавляют активность ферментов дыхания тканевого , связывая SH-группировки молекул. В результате интоксикации развивается токсическая энцефалопатия («странная» болезнь Минаматы). Свободные радикалы кислорода, перекиси, озон, образующиеся при фотохимическом смоге в городах, повреждают фермент аденозиндезаминазу лимфоцитов: в результате у детей формируются признаки вторичной иммунной недостаточности. Мутагенные и генотоксические факторы, в т.ч. ионизирующее излучение в окружающей среде, вызывают соматические мутации гена гипоксантин-гаунин-фосфорибозил-трансферазы. Наследственная патология данного фермента крайне редка (синдром Леша - Найхана), тогда как приобретенная встречается часто. Однако последняя проявляется не в нервно-психических расстройствах, как при синдроме Леша - Найхана, а в повышении концентрации мочевой кислоты в крови и моче, развитии иммунодефицита, а также риском злокачественных опухолевых заболеваний. Фосфорорганические пестициды (хлорофос, метафос и др.) избирательно повреждают ацетилхолинэстеразу, что может приводить к мышечной слабости, нейровегетативной дистонии. Действие полициклических углеводородов, образующихся при сгорании твердого и жидкого топлива (бензпирены, бензантрацены и др.) реализуется через систему монооксигеназ (цитохромоксидаз) и проявляется как парциальный иммунодефицит и склонность клеток к злокачественному росту.

В последние годы стали известны нормальные вариации активности ферментов, участвующих в инактивации токсических продуктов как экзогенных, так и образующихся в процессе обмена веществ. Эти вариации наследуются в соответствии с законами Менделя и определяют существование в популяции фенотипов быстрых и медленных инактиваторов. Они установлены для таких ферментов, как арилуглеводород-гидроксилаза (скорость окисления полициклических углеводородов), параоксоназа (гидролиз фосфоорганических пестицидов), семейство цитохром Р-450-оксидаз (чувствительность организма к действию многих лекарственных препаратов), N-ацетилтрансфераза (ацетилирование некоторых ксенобиотиков), трансфераза глюкуроновой кислоты (гликозилирование эндогенных и экзогенных соединений) и ряда др. Такие генетически детерминированные варианты ферментативной активности изучают экогенетика и фармакогенетика человека.

Ферментопатии могут быть обусловлены витаминной недостаточностью , т.к. витамины выполняют функции кофакторов многих ферментов. При этом низкая активность ферментов определяется как дефицитом витаминов, так и нарушением их связывания апоферментом с белковой молекулой фермента. Ф. , как следствие гиповитаминозов, представлены в табл. 2.

Таблица 2

Ферментопатии как следствие гиповитаминозов

Ферментопатии у детей формируются также при белковом голодании, когда возникают глубокие нарушения анаболических процессов или всасывания белковых соединений (аминокислот) из кишечника у больных с хроническим расстройством пищеварения, инфекционной патологией желудочно-кишечного тракта. Причиной ферментопатии может быть дефицит биомикроэлементов. Более 180 ферментов человеческого организма представляют собой металлопротеины, т.е. имеют в составе молекулы ионы металлов. Медь входит в состав церулоплазмина (медь-оксидазы), лизилоксидазы, тирозиназы, цитохромоксидазы и др. ферментов. Цинк - важнейший элемент угольной ангидразы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, альдолазы, полимераз нуклеиновых кислот. Многие ферменты имеют в составе молекулы марганец, магний, молибден, кобальт, селен. Дефицит биомикроэлементов может быть обусловлен геохимическими особенностями среды обитания, но чаще связан с нарушениями всасывания или транспорта металлов. Это выявлено при таких ферментопатиях , как дефицит церулоплазмина (болезнь Менкеса), молибденового кофактора при недостаточности сульдент-оксида. Ферментопатии , в основе которых лежат белковое голодание, гиповитаминозы, дефицит биомикроэлементов, названы алиментарными, поэтому решающее значение в их лечении имеют методы диетической коррекции.

Наибольшую проблему представляют наследственные ферментопатии , сведения о которых представлены в табл. 3.

Таблица 3

Наследственные ферментопатии

Библиогр.: Вельтищев Ю.Е. и др. Обмен веществ у детей, М., 1983; Врожденные и приобретенные энзимопатии, под ред. Т. Ташева, пер. с болг., М., 1980; Детские болезни, под ред. А. Ф. Тура и др., с. 564, М., 1985; Руководство по педиатрии, под ред. Р.Е. Бермака и В.К. Вогана, пер. с англ., т. 6, М., 1989.