По инициативе Леди Мэри Монтегю был проведен эксперимент по заражению шестерых заключенных лондонской тюрьмы Ньюгэйт материалом, полученным от больных лёгкой формой оспы. Оспа уносила в Европе ежегодно до полумиллиона жизней, оставляя выжившим уродующие шрамы, слепоту, глухоту, параличи. Переболевшие оспой приобретали устойчивость к инфекции. Благодаря этому наблюдению на территории Азии, Африки и в некоторых странах континентальной Европы применялась так называемая инокуляция, то есть заражение материалом от больных людей, переболевших лёгкой формой оспы, с целью выработки иммунитета к оспе. У большинства инокулированных развивались лёгкие симптомы оспы, а у 2-4 % - тяжёлые, с возможным летальным исходом. Поэтому безопасность метода внушала опасения и именно безопасность инокуляции и должен был подтвердить эксперимент в лондонской тюрьме.
Итак, шестерым заключенным было предложено освобождение в обмен на согласие участвовать в эксперименте и утром 29 августа 1721 года в присутствии 25 врачей и прессы им была произведена инокуляция. У пятерых из них развились лёгкие симптомы оспы, которые, как и предполагалось, разрешились в течение нескольких дней. У одного заключенного симптомов не развилось, так как он год назад переболел оспой и уже имел к ней иммунитет. Вероятно он умышленно скрыл это, соглашаясь на эксперимент, который сулил ему безопасное освобождение. Тем не менее все инокулированные заключенные были освобождены 6 сентября королевским указом. Однако эксперимент продолжился, так как надо было доказать эффективность метода. С этой целью инокулированных участников эксперимента подвергали тесному контакту с больными оспой в течение 6 недель. Они не заразились оспой и таким образом метод посчитали эффективным и он получил широкое распространение в последующее 75 лет в Англии и в Америке.
Кстати именно этим методом воспользовалась российская императрица Екатерина Вторая, сделав инокуляцию себе и своему сыну Павлу в 1768 году.
По современным стандартам, все эти доказательства эффективности и безопасности метода не были бы признаны достаточными и убедительными, к тому же внедрение инокуляции не привело к снижению заболеваемости, так как инокулированные люди становились заразными и способствовали распространению оспы, причём не всегда в лёгкой форме. Сама процедура инокуляции в модификации английских врачей представляла собой мучительное испытание. Представьте себе 7-8 летних детей, которым делали кровопускание до полной бледности кожных покровов, потом 6 недель поили слабительным и кормили овощным отваром и только после этой «подготовки» вносили оспенный материал через разрез на руке. После этого у детей развивались симптомы оспы, у некоторых тяжёлые. Одним из таких 8 летних мальчиков, подвергшихся инокуляции, был Эдвард Дженнер, который всю свою последующую жизнь посвятил изучению и внедрению иммунизации против оспы, с помощью материала полученного от коров. По сути он не совершил открытия, так как этот метод был известен в народе и применялся сельскими жителями. Однако, именно благодаря клиническим экспериментам и публикациям их результатов, он добился его широкого внедрения, что привело к практически полному исчезновению оспы в Европейских странах.

Сейчас в мире существует огромное количество лекарств, практически от всех имеющихся заболеваний. Создание нового препарата - дело не только длительное, но и дорогостоящее. После того как лекарство создано, необходимо испытать, как оно действует на организм человека, насколько эффективным окажется. С этой целью и проводятся клинические исследования, о которых мы и поговорим в нашей статье.

Понятие клинических исследований

Любые исследования лекарственных средств являются просто необходимыми, как один из этапов разработки нового препарата или для расширения показаний для применения уже имеющегося. На первых порах после получения лекарства все исследования проводятся на микробиологическом материале и животных. Этот этап называют еще доклинические исследования. Их проводят, чтобы получить доказательства эффективности препаратов.

Но животные отличаются от человека, поэтому то, как реагируют на лекарство подопытные мышки, вовсе не означает получение такой же реакции у людей.

Если давать определение, что такое клинические исследования, то можно сказать, что это система использования различных методов для выяснения безопасности и эффективности лекарства для человека. В ходе изучения препарата выясняются все нюансы:

• Фармакологическое воздействие на организм.
• Скорость всасывания.
• Биодоступность препарата.
• Период выведения.
• Особенности метаболизма.
• Взаимодействие с другими лекарствами.
• Безопасность для человека.
• Проявление побочных эффектов.

Начинаются лабораторные исследования по решению спонсора или заказчика, который будет отвечать не только за организацию, но и за контроль и финансирование этой процедуры. Чаще всего таковым лицом выступает фармацевтическая компания, которая разработала данное лекарственное средство.

Все результаты клинических исследований, их ход должны быть подробно описаны в протоколе.

Статистика исследований

Изучение лекарственных препаратов проводится во всем мире, это обязательный этап перед регистрацией лекарства и его массовым выходом для медицинского использования. Те средства, которые не прошли исследования, не могут быть зарегистрированы и выведены на рынок лекарств.

По данным одной из американских ассоциаций производителей препаратов из 10 тысяч исследуемых лекарств до этапа доклинических исследований доходит только 250, в итоге клинические исследования будут проводиться только в отношении примерно 5 препаратов и 1 дойдет до массового производства и регистрации. Такова статистика.

Цели лабораторных исследований

Проведение исследований в отношении любого препарата преследует несколько целей:

1. Установить, насколько данное лекарственное средство безопасно для человека. Как организм будет его переносить. Для этого находят добровольцев, которые соглашаются поучаствовать в исследовании.
2. В ходе изучения подбираются оптимальные дозы и схемы терапии для получения максимального эффекта.
3. Установить степень безопасности препарата и его эффективность для пациентов с определенным диагнозом.
4. Изучение нежелательных побочных действий.
5. Рассмотрение возможности расширения использования лекарства.

Довольно часто клинические исследования проводятся одновременно в отношении двух, а то и трех препаратов, чтобы можно было сравнить их эффективность и безопасность.

Классификация исследований

К такому вопросу, как классификация изучения лекарств, можно подойти с разных сторон. В зависимости от фактора разновидности исследований могут быть разными. Вот некоторые способы классификации:

1. По степени вмешательства в тактику ведения пациента.
2. Исследования могут отличаться по своим целям.

Кроме этого, существуют еще и виды лабораторных исследований. Разберем этот вопрос более подробно.

Разновидности исследований по вмешательству в лечение больного

Если рассматривать классификацию с точки зрения вмешательства в стандартное лечение, то исследования подразделяются на:

1. Наблюдательное. В ходе такого исследования не происходит никакого вмешательства, происходит сбор информации и наблюдение за естественным течением всех процессов.
2. Исследование без вмешательства или неинтервенционное. В этом случае препарат назначают по обычной схеме. В протоколе исследования заранее не решается вопрос отнесения больного к какой-либо тактике лечения. Назначение лекарства четко отделено от включения пациента в исследование. Больной не проходит никаких диагностических процедур, данные анализируются с использованием эпидемиологических методов.
3. Интервенционное исследование. Оно осуществляется, когда необходимо изучить еще незарегистрированные препараты или предстоит выяснить новые направления в использовании известных лекарств.

Критерий классификации – цель исследования

В зависимости от цели общие клинические исследования могут быть:

• Профилактические. Проводятся с целью нахождения наилучших способов предупреждения болезней у человека, которыми ранее он не страдал или для предупреждения рецидива. Обычно таким образом изучают вакцины, витаминные препараты.
• Скрининговые исследования позволяют найти наилучший метод обнаружения заболеваний.
• Диагностические исследования проводятся для нахождения более эффективных способов и методов диагностики заболевания.
• Терапевтические исследования дают возможность изучить эффективность и безопасность лекарств, методов терапии.

• Исследования качества жизни проводят, чтобы понять, как можно повысить качество жизни больных с определенными заболеваниями.
• Программы расширенного доступа подразумевают применение экспериментального препарата у пациентов с заболеваниями, угрожающими их жизни. Обычно такие лекарства не могут быть включены в лабораторные исследования.

Виды исследований

Кроме типов исследований существуют еще и виды, с которыми надо познакомиться:

• Пилотное исследование проводится для сбора необходимых данных для следующих этапов изучения лекарственного средства.
• Рандомизированное предполагает распределение пациентов случайным образом по группам, они имеют возможность получить, как исследуемое лекарство, так и контрольный препарат.

• Контролируемое изучение лекарства исследует средство, об эффективности, безопасности которого еще не все известно. Его сравнивают с уже хорошо исследуемым и известным препаратом.
• Неконтролируемое исследование не предполагает наличия контрольной группы пациентов.
• Параллельное исследование проводится сразу в нескольких группах пациентов, которые получают изучаемое лекарство.
• При перекрестных исследованиях каждый больной получает оба препарата, которые сравнивают.
• Если исследование открытое, то всем его участникам известен тот препарат, который принимает больной.
• Слепое или замаскированное изучение подразумевает наличие двух сторон, которые не знают о распределении пациентов по группам.
• Проспективное исследование проводят с распределением пациентов на группы, они либо будут получать или нет изучаемый препарат до того, как наступили исходы.
• При ретроспективном рассматривают исходы уже проведенных исследований.
• Центр клинических исследований может быть задействован один или несколько, в зависимости от этого бывают одноцентровые или многоцентровые изучения.
• При параллельном исследовании сравнивают результаты сразу нескольких групп испытуемых, среди которых одна является контрольной, а две или несколько других получают исследуемый препарат.
• Исследование похожих случаев предполагает сравнение пациентов с определенным заболеванием с теми, кто такой болезнью не страдает для того, чтобы выявить связь между исходом и предшествующим воздействием некоторых факторов.

Этапы исследования

После производства лекарственного препарата он должен пройти все исследования, и начинаются они с доклинических. Проводят их на животных, они помогают фармацевтической компании понять, стоит ли исследовать средство дальше.

На людях начнут испытывать лекарство только после того, как будет доказано, что его можно использовать для терапии определенного состояния и оно не опасно.

Процесс разработки любого лекарственного средства состоит из 4 фаз, каждая из которых представляет собой отдельное исследование. Уже после трех успешных этапов препарат получает регистрационное свидетельство, а четвертый является уже пострегистрационным исследованием.

Фаза первая

Клиническое исследование препарата на первом этапе сводится к набору добровольцев от 20 до 100 человек. Если исследуется слишком токсичное лекарство, например, для терапии онкологии, то отбирают пациентов, страдающих данным заболеванием.

Чаще всего первая фаза исследования проводится в специальных учреждениях, где есть грамотный и обученный персонал. В ходе этого этапа необходимо выяснить:

• Как переносится препарат человеком.
• Фармакологические свойства.
• Период всасывания и выведения из организма.
• Предварительно оценить безопасность его приема.

В первую фазу применяют различные типы исследования:

1. Применение однократных нарастающих доз лекарства. Первой группе испытуемых вводят некоторую дозу лекарства, если оно переносится хорошо, то следующей группе дозировку увеличивают. Так проделывают до тех пор, пока не будут достигнуты намеченные уровни безопасности или не начнут проявляться побочные эффекты.
2. Исследования многократных нарастающих доз. Группа добровольцев получает небольшую препарата многократно, после каждого получения берутся анализы, и оценивается поведение лекарства в организме. В следующей группе многократно вводят повышенную дозу и так до определенного уровня.

Вторая фаза исследований

После того как предварительно была оценена безопасность препарата, клинические методы исследования переходят на следующий этап. Для этого набирают уже группу в количестве 50-100 человек.

Основная цель на этом этапе изучения препарата – это определить необходимую дозировку и схему терапии. Количество лекарства, которое дают пациентам в этой фазе, немного ниже, чем самые высокие дозы, которые получали испытуемые в первой фазе.

На этом этапе обязательно есть контрольная группа. Эффективность воздействия лекарственного средства сравнивают или с плацебо, либо с другим препаратом, который доказал свою высокую эффективность в лечении данного заболевания.

3 фаза исследований

После первых двух фаз лекарственные препараты продолжают исследовать на третьем этапе. Участвует большая группа людей до 3000 человек. Целью этого этапа является подтверждение эффективности и безопасности лекарства.

Также на этом этапе изучается зависимость результата от дозировки препарата.

После того как лекарство на этом этапе подтвердит свою безопасность и эффективность, готовится регистрационное досье. В нем содержится информация о результатах изучения, составе лекарства, сроке годности и условиях хранения.

Фаза 4

Этот этап уже называют пострегистрационным исследованием. Основная задача фазы заключается в том, чтобы собрать максимум информации о результатах длительного применения препарата большим количеством людей.

Еще изучается вопрос о том, как взаимодействуют лекарственные препараты с другими средствами, какой наиболее оптимальный срок терапии, как воздействует препарат на пациентов различных возрастов.

Протокол исследования

В любом протоколе исследования должна быть следующая информация:

• Цель изучения лекарства.
• Задачи, которые перед собой ставят исследователи.
• Схема исследования.
• Методы изучения.
• Статистические вопросы.
• Организация самого исследования.

Разработка протокола начинается еще до начала всех исследований. Порой эта процедура может занимать несколько лет.

После того как исследование будет закончено, протокол является тем документом, по которому аудиторы и инспекторы могут его проверить.

В последнее время все чаще и шире используются различные методы клинических лабораторных исследований. Это связано с тем, что идет активное внедрение в здравоохранение принципов доказательной медицины. Одним из них является принятие решений для терапии пациента на основе доказанных научных данных, а получить их без проведения всестороннего исследования невозможно.

Сейчас невозможно представить, как в прошлом медицина справлялась с лечением больных без клинических испытаний лекарств. Тем не менее рандомизированные плацебо-контролируемые исследования - лишь недавнее изобретение человечества, которому нет и века. Более тысячи лет потребовалось для формирования их методологической и этической составляющих. Эта статья открывает цикл публикаций о клинических исследованиях - и в ней вы узнаете о том, как рандомизированные контролируемые клинические исследования стали такими, какими мы их знаем сегодня.

В статьях спецпроекта мы подробно расскажем о том, что такое клинические исследования, кто и как их проводит и с какими трудностями можно столкнуться при выводе нового лекарства на фармацевтический рынок.

Независимый рецензент спецпроекта - Алексей Водовозов , врач-терапевт высшей категории, медицинский журналист. Регулярно выступает с научно-популярными лекциями и ведёт блог «Смотровая военврача ».

Партнер спецпроекта - компания «Атлант Клиникал »: международная контрактно-исследовательская организация, занимающаяся проведением клинических исследований.

У одного участника диагностирована смерть мозга и еще пятеро госпитализированы - так прошли клинические исследования обезболивающего средства на основе марихуаны от португальской компании Bial во французской лаборатории Biotrial. Работу тут же прервали, и Агентство по лекарственным средствам Франции (ANSM) начало расследование. Этот трагической инцидент 2016 года отнюдь не первый - и наверняка не последний - в истории создания новых препаратов. Но, к счастью, сейчас такие случаи, как в лаборатории Biotrial, - большая редкость.

Так что же такое клиническое исследование?

Согласно определению Международного комитета редакторов медицинских журналов (International committee of medical journal editors ), клиническое исследование/испытание (КИ ) - это любой исследовательский проект, в котором проспективно разделяют участников на опытную и контрольную группы для изучения причинно-следственной связи между медицинским вмешательством и реакцией на него организма человека . Проведение КИ строго регулируется и контролируется, протоколы исследований многократно выверяются. Каждая фаза протокола требует много времени и ресурсов, а также динамического сотрудничества не только ученых, врачей и участников исследования, но и зачастую фармкомпаний и государств.

Термин «клиническое исследование» объединяет множество дизайнов эксперимента. Две самые широкие категории - это обсервационные (наблюдательные ) и клинические интервенционные исследования . Первые часто ретроспективны и используются для установления причинно-следственной связи между уже оказанным воздействием и результатом. Исследования же из второй группы, напротив, разрабатываются для оценки эффекта будущего лечения или профилактических мер на проявления заболевания . Именно в нее попадают рандомизированные плацебо-контролируемые исследования (randomized controlled trials, RCTs ), и о ней в основном пойдет речь в этой статье.

Интервенционному клиническому исследованию предшествует доклиническое изучение препарата в лаборатории , в том числе и на животных. После доклинических исследований проводят три основные фазы изучения препарата на людях, которые и являются интервенционными клиническими исследованиями. Наконец, после выхода лекарства на рынок, проводят мониторинг воздействия препарата, неограниченный по времени, - четвертая фаза клинического исследования . Краткое описание этапов дано на рисунке 1, подробнее же о них будем рассказывать в следующей статье цикла.

Сразу разрешим законный вопрос: неужели нельзя обойтись опытами на животных и не прибегать к проверке препарата на людях? Нет, нельзя, поскольку, как наглядно показала талидомидовая трагедия, о которой пойдет речь ниже, воздействие одного и того же препарата на представителей разных видов различается. Без тестирования медикаментов на людях нельзя сказать о безопасности и эффективности их применения.

1. Лекарство не должно содержать случайных примесей.
2. Его следует использовать при простой, а не многокомпонентной болезни.
3. Лекарство необходимо проверить на двух противоположных типах болезни, поскольку иногда лекарство исцеляет одну болезнь своими основными свойствами, а вторую - случайными эффектами.
4. Характеристики лекарства должны соответствовать силе болезни.
5. Необходимо отследить время действия лекарства, чтобы не спутать его действительный эффект и случайность.
6. Эффект лекарства должен прослеживаться всегда или хотя бы в большинстве случаев, иначе это - случайность.
7. Проверку следует проводить в человеческом теле, поскольку проверка на львах и конях ничего не скажет о действии лекарства на человека.

Во времена Ренессанса методика клинических исследований пришла из неожиданного источника. Небезызвестный итальянский поэт Петрарка (1304–1374) очень не любил докторов. Он писал своему не менее знаменитому другу Боккаччо (1313–1375), как один прославленный врач утверждал, что «если сто или тысяча людей одного возраста, темперамента и привычек, совместно с одинаковой окружающей средой, подверглись бы одновременно нападению одной и той же болезни и если бы одна половина следовала предписаниям врачей, практикующих в наши дни, а другая половина бы не принимала никаких лекарств, но полагалась на естественные инстинкты и свое собственное усмотрение, то я не сомневаюсь, что многие из первой половины бы умерли и что многие из второй половины избежали бы смерти ». Чем не модель эксперимента ?

С переводом этого высказывания с латыни на французский и в итоге на английский случилось много путаницы , . Всегда находились индивидуумы, которые, намеренно или нет, чуть меняли смысл письма. Догадаться, какая же половина понесет бóльшие потери, было невозможно. Любопытных отсылаю к чтению литературы.

Первым задокументированным клиническим исследованием в истории считают эксперимент Амбруаза Паре (рис. 2), провести который его заставили обстоятельства. Будучи французским военным хирургом, он применял стандартную для своего времени практику - прижигал огнестрельные раны от аркебуз кипящим маслом . Считалось, что порох ядовит, и масло нивелирует отравляющее действие. В реальности же, конечно, его применение больше приносило вред, чем пользу.

Как писал Паре, у него закончилось масло, и ему пришлось применить вместо него смесь из яичных желтков, масла розы и скипидара: «В ту ночь я не мог спать спокойно, опасаясь, что из-за отсутствия прижигания я найду раненых, для которых я не использовал масло, умершими из-за отравления. Я рано поднялся, чтобы навестить их, - и, превзойдя все мои надежды, /.../ их раны не были опухшими и воспаленными ». Те же, кому хватило масла, чувствовали себя гораздо хуже и мучились от боли . По результатам такого невольного эксперимента французский врач больше никогда не применял прижигание маслом при огнестрельных ранениях.

Паре, однако, знаменит не только этой историей. Он был придворным врачом и многое сделал для развития медицины - о нем даже можно прочесть в нескольких романах Дюма-отца !

История сохранила и упоминание первого исследования на платной основе . Автор известного дневника о жизни Лондона в период Реставрации Стюартов Самуэль Пипс задокументировал, что 21 ноября 1667 года «бедный и развратный человек » получил деньги от одного колледжа за то, чтобы ему перелили овечью кровь. В итоге вроде бы здоровье реципиента не пострадало . (Об истории переливания крови и противостоянии Англии и Франции можно почитать в «Газете.ру» .)

Следующая веха в истории клинических исследований - пожалуй, самый известный эпизод в ней. Это первое продуманное преднамеренное испытание лечения 1747 года, в котором было несколько опытных групп. Как часто происходит и сейчас, немедленному внедрению лечения в практику помешал денежный вопрос. Главными участниками этой истории стали цинга, цитрусы и Джеймс Линд - шотландский военно-морской хирург.

Рисунок 3. Титульная страница сочинения Джеймса Линда: «Трактат о цинге. В трех частях. Содержит исследование природы, причины и излечения этого заболевания. Вместе с критическим и хронологическим взглядом на то, что было ранее опубликовано по этой теме. Написана Джеймсом Линдом. Эдинбург: Отпечатано Сэндсом, Мюрреем и Кокраном для А. Кинкейда и А. Дональдсона».

Тысячи британских (и не только) моряков ежегодно погибали от страшной болезни - цинги . То, что ее вызывает недостаток витамина С, известно, конечно, еще не было - это открыли только в 1932 году .

Линд подошел к вопросу как любой современный ученый перед новым экспериментом: начал с изучения литературы. Так он выявил шесть предложенных методов борьбы с цингой: разведенная серная кислота, уксус, сидр, морская вода, цитрусовые и мускатный орех. Кроме того, он изучил и опыт членов Общества военно-морской службы (Society of naval services ), сталкивавшихся с цингой лично.

Двенадцать больных цингой матросов отделили от остальной команды и перевели в обособленное помещение. Из них составили 6 групп по два человека. Дополнительно к обычному рациону им выдавали продукты, о которых Линд нашел информацию в книгах. Оказалось, что два апельсина и один лимон в день творят чудеса: всего за шесть суток они позволили больным встать на ноги и даже отчасти вернуться к работе. За две недели лечения остальными средствами такого добиться не удалось. Сидр чуть уменьшил слабость и подлечил десны. Серная кислота позволила немного улучшить состояние ротовой полости, но не повлияла на остальные симптомы цинги. Оставшиеся методы очевидно не сработали . Результаты опыта и обработку литературных данных Джеймс Линд описал в книге «Трактат о цинге» 1753 года (рис. 3).

К сожалению, экономические реалии никто не отменял: цитрусы были дороги и малодоступны. Из-за этого их не удалось широко внедрить в рацион моряков еще 40 лет .

Работа Джеймса Линда оценена по заслугам и широко известна. Например, его портрет поместили на почтовую марку (рис. 4), а Королевский колледж врачей учредил библиотеку его имени в честь 250-летия публикации «Трактата о цинге» .

Постепенно все больше современных характеристик КИ входило в обиход врачей. Например, слово «плацебо» появилось в медицинской литературе в начале 19 века. Согласно медицинскому словарю Хупера 1811 года, это определение для любого лекарства, нужного для того, чтобы угодить пациенту, а не принести ему реальную пользу . Первое же исследование с использованием опытной группы и группы, получающей плацебо, провел Остин Флинт в 1863 году. При сравнении двух групп оказалось, что хоть лечи ревматическую лихорадку тогдашними методами, хоть не лечи, симптомы постепенно проходят не из-за медицинского вмешательства, а естественным путем .

Примерно в то же время французский физиолог Клод Бернар агитировал коллег применять экспериментальные методы и научный подход в медицине, а не бездумно использовать традиционное лечение .

Время менялось. Стало очевидным, что старые методы не всегда (мягко говоря) эффективны, и требуется предъявлять более строгие критерии к медицинским исследованиям. Больницы расширились, выяснилась роль микробов в патогенезе болезней, появились новые области биологии - и разрослась индустрия, занимающаяся лекарственными агентами. Назрела острая необходимость в борьбе с мошенниками и в новых методах проверки эффективности лекарств .

Страннодоказательная медицина: лекарство «Банбар» против FDA

Сейчас аббревиатуру FDA (Управление по контролю за продуктами и лекарствами CША) знает каждый причастный к фармакологической области.

Первые организации, частично несущие функции FDA, появились в США еще в середине 19 века. В 1906 году вышел важнейший закон , защищающий права потребителей, который, среди прочего, включал запрет на продажу фальсифицированных лекарств. В 1927-м появился новый орган надзора за продовольствием, лекарствами и инсектицидами, чье название спустя три года сократили до привычного нам FDA.

Один изготовитель лекарств, давно присутствовавший на рынке, запатентовал и выпустил в продажу «эффективное средство от диабета» с молочным сахаром и хвощом. Название препарата было «Банбар» (рис. 5). Естественно, современных проверок эффективности и безопасности препарата не проводили - идея необходимости этого только начала зарождаться.

В 1922 году выделили инсулин, и поэтому пациенты ставили под угрозу свою жизнь, предпочитая инъекциям это «лекарство». FDA в середине 1930-х годов обвинил производителя в мошенничестве. В свою защиту же владелец предоставил письма, где пациенты благодарили его за такое чудесное средство. Юрист производителя лекарств настаивал, что его подзащитный понятия не имел, что его продукт мог не работать: ведь люди решили потратить свое время и написать ему искренние благодарности! Сторона обвинения на это предоставила свидетельства о смерти от диабета всех этих благодарных людей. Однако суд в соответствии с законами того времени оправдал производителя «Банбара», поскольку у него, согласно показаниям, не было злого умысла. Лекарство же оставалось доступным до 1938 года, когда законодательство изменили и подобную лазейку для мошенников из него вычеркнули.

Следующий важнейший этап истории КИ - это 1943–1944 годы, первое двойное слепое исследование : когда ни исследователи, ни пациенты не знали, в какую группу определены участники и получали ли они настоящее лечение . Однако с этим экспериментом связана современная история.

Совет медицинских исследований (Medical research council, MRC ) Великобритании в 1940-х годах изучал, хорош ли микотоксин патулин , выделенный из Penicillium patulinum , для лечения простуды.

31 октября 1943 года газета Sunday Express опубликовала громкую новость: найдено новое средство для лечения простуды (рис. 6)! Полученное из плесени, оно убивает микроорганизмы в носу, на языке и в гортани. Как утверждала газетная статья, пресс-секретарь MRC сообщил газете, что положительные результаты исследования будут вскорости обнародованы.

Однако на самом деле результаты большого исследования, опубликованные позже, оказались отрицательными. Патулин не оправдал возложенных на него надежд, а статья Sunday Times оказалась fake news.

Как написал Артур Мортимер из Управления медицинских поставок в министерстве снабжения (Directorate of medical supplies in the Ministry of supply ) в письме коллеге, «заявление в Sunday Express было столь же точным, как и большинство новостей в этой газете. /.../ название газеты, ее стоимость и дата выхода - единственные верные данные, которые в ней приведены» .

Первое рандомизированное контролируемое исследование не заставило себя долго ждать. Случайное распределение участников в опытную и контрольную группы помогает не только добиться однородности самих групп, но и избежать случайной или предумышленной фальсификации результатов. Ведь кто-то может определить более больных пациентов в группу контроля, а более здоровых - в группу получающих лекарство...

Сама идея рандомизации (случайного распределения) появилась на пару десятков лет раньше, но полноценно воплотилась в жизнь только в 1946 году. Опять Великобритания, опять MRC. Организация поручила Остину Брэдфорду Хиллу (Austin Bradford Hill ) и Филиппу Харту (Philip Hart ) исследовать действие антибиотика стрептомицина на лечение туберкулеза. На основании случайной последовательности чисел они разделили участников на две группы: опытную S (стрептомицин + постельный режим) и контрольную C (только постельный режим). Информация о распределении была неизвестна ни исследователям, ни координаторам исследования в разных госпиталях. Пациенты же из контрольной группы до определенного момента вообще не знали, что принимали участие в эксперименте, - их просто лечили по всем стандартам того времени . Этот эксперимент и подробное описание рандомизации, опубликованные в 1948 году, были восприняты некоторыми как начало «новой эры медицины» .

Наконец, важным пунктом в формировании исследования лекарств в сегодняшнем виде стала громкая трагедия, связанная с талидомидом (рис. 7). Его рекламировали как успокаивающее и снотворное. Производитель в США Chemie Grünenthal сфокусировал рекламу на том, что средство помогает женщинам справиться с неприятными симптомами беременности, и добился крайней популярности. Проверки безопасности были, как выяснилось, недостаточны: полноценно провели только исследования на крысах. Талидомид оказался сильнейшим тератогеном - веществом, вызывающим дефекты развития плода. В Европе, Австралии и Японии около 10 000 детей родились с мальформациями (пороками развития, проявляющимися в виде деформации органов) конечностей. Препарат запретили для широкого использования в большинстве стран в 1961 году.

После этого печального опыта стало ясно, что лекарства до выпуска на рынок надо очень тщательно изучать. Результаты исследования на животных нельзя напрямую перенести на людей, поскольку виды различаются по чувствительности к активным молекулам. Сейчас обычно до начала исследования на добровольцах эксперимент проводят на двух видах животных .

Так методом проб и трагических ошибок сформировалась методологическая часть клинических исследований. Осталось лишь разобраться с этической стороной вопроса...

Расстояние до идеала: несовершенство клинических исследований

Хотя рандомизированные контролируемые исследования и считаются «золотым стандартом» работы исследователя, остались и другие источники знания о лечении. Ценны описания отдельных случаев, важны метаанализы и обработка большого массива данных о результатах некоего медицинского вмешательства. Более того, в некоторых областях, как считают критики, проводить контролируемые исследования или бессмысленно (для психотерапии), или некорректно (для хирургических операций: каждый пациент и хирург уникальны, что мешает стандартизации процесса).

Несмотря на то, что исследователи разработали эффективные инструменты проверки медицинских вмешательств, на результат работы всё еще могут влиять внешние факторы. КИ сейчас вовлечены в игру больших денег. На выбор разрабатываемого препарата могут оказывать давление политика, экономические и социальные реалии жизни. Не секрет, что некоторые области привлекают больше денег, а спонсорство иногда оказывает влияние на исход исследования. Кроме того, деньги на исследования обычно поступают из богатых стран, и из-за этого КИ отражают их интересы , . Например, вакцины против вируса Зика , который несколько десятилетий циркулировал по Африке и убивал немалое количество людей, начали активно разрабатывать только после угрозы развитым странам - распространения по обеим Америкам: эпидемии в Бразилии в 2015 году и некоторых случаев заражения в США в 2016 году .

Подробнее речь о несовершенствах КИ пойдет во второй статье этого цикла.

Принципы гуманности в медицинском исследовании

Кажется, большинство методологических «дыр» клинических исследований были закрыты к середине 20 века. Но для этической стороны все только начиналось...

Конечно, в целом исследования с участием людей проводили с оглядкой на моральные устои, и общие этические принципы были сформулированы (но не прописаны!) давно. Однако 20 век преподнес несколько кровавых и трагических случаев, которые заставили общественность задуматься о создании документов, способных обеспечить безопасность участников клинических исследований с правовой точки зрения.

Самым громким событием стало, конечно, принятие в 1947 году первого международного документа по этике - Нюрнбергского кодекса . Он содержит 10 основных постулатов проведения медицинских испытаний с участием людей. Среди прочего в нем четко указана необходимость добровольного согласия участников и то, что польза от исследования должна перевешивать риски. Нюрнбергский кодекс стал результатом Нюрнбергского процесса, на котором нацистских врачей судили за преступления при проведении экспериментов над людьми .

Темные страницы клинических исследований, 20 век

Помимо опытов нацистов в концентрационных лагерях, есть и другой широко известный пример неэтичных массовых исследований. Это длительный американский эксперимент в Таскиги . В нем изучали сифилис, его течение и связанные с ним осложнения. Работа в городе Таскиги, штат Алабама, началась в 1932 году с участием более чем 300 мужчин из бедного черного населения. Она продолжалась 40 лет. Сотрудники совершали множество неэтичных шагов, соблазняли участников «бесплатной медициной» и даже шли на прямой обман. Когда же, в 1947 году, пенициллин стал стандартным методом лечения сифилиса, исследователи не сообщили об этом участникам, то есть фактически лишили их возможности вылечиться . Принятие Нюрнбергского кодекса просто проигнорировали. В результате жертвами оказались не только люди, которые участвовали в исследовании: пострадали их семьи, заразились жены, дети появились на свет с врожденной болезнью. Эксперимент прекратили только после громкого освещения в прессе .

К сожалению, помимо опытов в нацистской Германии и Таскиги были и другие трагические случаи. Это, например, американские исследования венерических заболеваний в Гватемале 1946–1948 гг., где ученые намеренно заражали ничего не подозревающих пациентов: 83 человека в результате опытов умерли. Спустя много лет Белый дом в лице тогдашнего президента Барака Обамы принес официальные извинения народу Гватемалы за эти исследования .

Другой печальный случай связан с новозеландским гинекологом Гербертом Грином , который проводил неэтичный эксперимент на женщинах с диагностированной карциномой шейки матки in situ с 1955 по 1976 год (информацию о нем можно легко найти по запросу Cartwright inquiry ) .

Однако Нюрнбергского кодекса оказалось недостаточно для установления этических принципов проведения КИ. В 1964 году Всемирная медицинская ассоциация (WMA) создала более подробный документ - Хельсинкскую декларацию . Декларация не имеет юридической силы, однако на нее опираются законы, регулирующие медицинские исследования по всему миру. Хельсинкскую декларацию регулярно обновляют - последняя версия опубликована в 2013 году .

«Никто не должен подвергаться пыткам или жестокому, бесчеловечному или унижающему достоинство обращению или наказаниям. В частности, никто не может быть подвергнут без его согласия медицинскому или научному лечению », - так сказано в Международном пакте о гражданских и политических правах (International covenant on civil and political rights ) 1966 года, который сейчас принят большинством стран .

В США, после печальных экспериментов в Таскиги и Гватемале, позиции Хельсинкской декларации подкрепили еще одним документом - Бельмонтским докладом 1979 года. Его подготовила Национальная комиссия по защите прав человека в биомедицинских и поведенческих исследованиях. Три столпа проведения исследований с участием людей, согласно этому документу, это - уважение к людям, благонамеренность и справедливость .

Наконец, в 1996 году опубликовали рекомендации по надлежащей клинической практике (Good Clinical Practice ), или Стандарт GCP . В нем идет речь не только о правах участников и мерах по соблюдению их безопасности. GCP регламентирует и претворение стандарта исследований в жизнь для улучшения качества самих исследований: например, в нем даны нормы оформления КИ и расписаны роли участников . Одним из основных положений GCP является то, что «права, безопасность и благополучие субъекта исследования имеют первостепенное значение и должны превалировать над интересами науки и общества » .

В 1997 году приняли Конвенцию о правах человека и биомедицине, которая имеет юридическую силу и обязательна к исполнению .

Отечественные клинические испытания сегодня

В СССР клинические исследования новых лекарств также проводили и даже изредка публиковали книги об отдельных препаратах, однако информации в общедоступных источниках крайне мало. На сайте «Медузы» создатель мельдония - допинга, из-за которого случился скандал с российскими спортсменами, - рассказывает об изобретенных им лекарствах, хотя и не говорит подробно о КИ. Согласно данным РБК , советские проверки лекарств не соответствовали современным (число участников составляло 12–18 человек, что по сегодняшним меркам крайне мало), и поэтому эффективность как минимум части советских препаратов считается недоказанной.

Согласно официальным заявлениям, количество проводимых КИ в России сейчас активно растет: с 2011 по 2015 год выросло больше чем на 40% . В соответствии с российским законодательством их проводит либо сам производитель, либо уполномоченная им организация.

Клинические исследования, проводимые в нашей стране, обязаны соответствовать международным медицинским, этическим и юридическим нормам. Соблюдение же прав человека при участии в КИ в Российской Федерации на регуляторном уровне гарантируется Федеральным законом об обращении лекарственных средств и Конституцией РФ: «Никто не должен подвергаться пыткам, насилию, другому жестокому или унижающему человеческое достоинство обращению или наказанию. Никто не может быть без добровольного согласия подвергнут медицинским, научным или иным опытам » (Конституция РФ, ст. 21, ч. 2) По мнению некоторых экспертов, юридическая сторона проведения медицинских исследований в России требует уточнений в дополнительных документах .

Безопасность участников, согласно данным сайта о клинических исследованиях в Российской Федерации , обеспечивается несколькими путями. Во-первых, для проведения КИ необходимо получить одобрение от нескольких инстанций: Федерального этического комитета, Фармакологического комитета и местного независимого Этического комитета при каждом учреждении, участвующем в работе. Росздравнадзор ранее участвовал в процессе одобрения проведения КИ, но сейчас он осуществляет общий надзор за процессом. Протокол исследования тщательно проверяется, и проведение работы четко по протоколу контролируется. Исследователи и испытуемые оперативно получают обновленные данные по исследуемому лекарству: это поможет быстро остановить работу, если потребуется (например, могут появиться данные о ранее неизвестных рисках или о более эффективном лечении, которые сделают текущее исследование опасным или ненужным) .

На сайте Минздрава России можно найти реестр выданных разрешений на проведение КИ и реестр главных исследователей , задействованных в проведении КИ сейчас или в прошлом.

Помимо информации от Минздрава Ассоциация организаций по клиническим исследованиям (АОКИ, некоммерческая организация, созданная в 2007 году, которая объединяет юридических лиц - участников отечественного рынка КИ) советует пользоваться и реестром КИ Национального института здоровья США (NIH) с информацией о клинических исследованиях в 203 странах. Кроме того, на сайте АОКИ дан пошаговый алгоритм поиска нужного исследования на обеих платформах.

Информацию можно искать и на более специализированных сайтах. Например, интернет-портал Российского общества клинической онкологии предоставляет список КИ, направленных на борьбу с раком , а сайты крупнейших фармкомпаний Novartis или Roche - данные по их клиническим исследованиям, проводимым в России.

Клинические исследования, которые пошли не по плану

К сожалению, ни методы исследования, ни принятие этических норм не могут всегда защитить участников КИ. Такие явления очень редки и получают громкую огласку в прессе, как испытание в лаборатории Biotrial, описанное в самом начале этой статьи. Хотя научный мир иногда видит в СМИ своего врага, в некоторых случаях журналисты помогают добиться справедливости.

Несколько громких случаев произошло в США. Например, один из участников исследования антипсихотического препарата совершил самоубийство в 2004 году. Считается, что исследователи допустили ряд ошибок при наборе участников и проведении эксперимента. В частности, они не учли серьезность ментального расстройства больного до начала исследования и не прервали его участие, несмотря на ухудшение психического состояния. Громкие разбирательства способствовали расследованию этого случая .

Еще одна печальная история произошла в 1999 году, тоже в США - когда молодой человек погиб при исследовании генной терапии. Журналисты, подняв материалы, смогли показать, что при проведении исследования на людях было допущено множество ошибок .

Кроме того, к сожалению, проведение всех фаз исследований на людях не всегда может гарантировать безопасность препарата, попавшего на рынок. К примеру, из-за случаев гепатотоксичности в США отозвали из продаж антидиабетический препарат троглитазон . Возможность этого побочного эффекта выявил производитель, что, однако, не помешало ему продвигать лекарство, а FDA - одобрить его в 1997 году . Так небезопасный препарат какое-то время был в продаже. До сих пор точный механизм повреждения им клеток печени не установлен, но все еще появляются новые модели, учитывающие, например, воздействие на дыхательную цепь митохондрий . А родственные троглитазону безопасные препараты сейчас используют в клинической практике.

Заключение

Сегодня невозможно представить себе лекарство, для которого не проводилось клиническое исследование перед попаданием к пациенту. Кажется странным, что когда-то результативность лечения можно было пытаться проверить, не вводя понятий рандомизации или слепого метода. Сейчас КИ стало стандартизованной процедурой, в которой важны обе стороны: безопасность и права участника и эффективность препарата, проверенная научными методами.

Впрочем, структура проведения КИ всё еще продолжает меняться. Очень часто непосредственным исследованием на людях занимается не производитель или разработчик препарата, а специальные контрактные исследовательские организации - CROs . Они появились вместе с сильной коммерциализацией фармацевтического рынка в ‘70-х годах. Сейчас же это уже огромная индустрия. Через них, например, прошли 85 из 88 новых лекарств, одобренных в Европе и США в 2013 году . Подробнее о таких организациях пойдет речь в третьей статье.

Медицина непрерывно эволюционирует. Этические, социальные и методологические проблемы продолжают возникать, но на них оперативно реагируют. Стратегия лечения тоже продолжает меняться. Раньше врачи часто вели одних и тех же пациентов долгое время и хорошо знали тех, кого лечат: вспомните, например, семейных врачей или докторов, которые всю жизнь проводили в одной деревне. Затем здравоохранительная система усложнилась, и справляться с большим потоком пациентов старыми методами стало затруднительно. Клинические исследования позволили выработать тактику назначения такого лекарства, которое бы помогло среднестатистическому больному в подобных обстоятельствах. Это удобно, если время на прием каждого человека строго ограничено. Однако оказалось, что в клинической практике такой метод хорошо работает отнюдь не всегда - ведь все люди разные. Теперь же снова возвращаются к персонализации терапии , где на первое место выходит индивидуальный подход к каждому пациенту - но уже с опорой на весь багаж знаний, полученный в ходе клинических исследований с участием многочисленных групп людей.

Сегодня мы познакомимся с профессией, о существовании которой многие из нас никогда не задумывались. Мы все привыкли покупать в аптеке в полной уверенности, что они помогут, а не навредят. Но кто отвечает за безопасность фармакологических препаратов?

Организаторы здравоохранения, фармакологи, ученые, поставщики медицинского оборудования, медсестры и фельдшеры, страховые эксперты и психологи: за отлаженную работу индустрии здравоохранения отвечают десятки тысяч профессионалов! Вникнуть в тонкости работы каждого и увидеть интересные особенности медицинских специальностей можно только изнутри, оказавшись там, куда обычно не позволено заглядывать пациентам.

Прежде чем попасть в продажу, каждое лекарственное средство проходит длинный путь - от тестирования на животных в лабораторных условиях до испытаний на реальных пациентах в больницах. И на этом пути каждый препарат сопровождает специалист по клиническим исследованиям.

Наш эксперт: Лев Корольков, Санкт-Петербург, специалист по клиническим исследованиям в компании OCT.

О профессии со странным названием

Моя должность в России звучит как специалист по клиническим исследованиям, но это официально, более коротко - монитор. Иностранное название - clinical research associate или просто CRA.

Вообще, после окончания учебы в Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии я плохо представлял себе, в какой области фармацевтики буду работать. Однажды моя однокурсница, которая уже работала монитором, рассказала, как она ездит по разным городам и проводит там какие-то исследования. Узнав больше о сути работы, я решил, что это неплохой вариант. С тех пор клинические исследования - моя профессия.

О тестировании препаратов

На самом деле о безопасности медикаментов люди задумались сравнительно недавно. Серьезное развитие клинических исследований новых препаратов началось после крупнейших фармакологических трагедий XX века: сульфаниламидной и талидомидовой.

Первая случилась в 1937 году, когда фармацевтическая компания M. E. Massengill выпустила жидкую форму сульфаниламидного препарата для детей - до изобретения антибиотиков эта группа лекарств являлась самой эффективной в борьбе с инфекционными заболеваниями. Однако растворитель, применявшийся для новой микстуры, оказался страшно ядовит. Вскоре после запуска лекарства в продажу стало известно, что 8 детей и 1 взрослый пациент умерли после его приема. Фармацевты забили тревогу и начали кампанию по отзыву препарата из аптек, однако до окончания разбирательств смертельная микстура успела унести жизни 107 человек.

Талидомидовая трагедия приключилась спустя 20 лет, когда бесконтрольный прием талидомида - средства, рекомендованного беременным женщинам в качестве успокоительного, - привел к рождению более 10 тысяч детей с тяжелыми пороками развития.

Кстати, совсем недавно американцы с почестями проводили в последний путь легендарную сотрудницу управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США по имени Френсис Олдхэм Келси , чье мужество предотвратило трагедию по ту сторону Атлантики (еще до первых случаев врожденных уродств женщина заподозрила неладное с талидомидом и отказалась регистрировать его для продажи на территории Соединенных Штатов).

С тех пор стало очевидно, что каждое новое лекарство необходимо проверять на безопасность и эффективность, а также следить, чтобы его испытания были этичными и не вредили добровольцам и больным, согласившимся опробовать на себе новый препарат.

О романтике и перелетах

Командировки действительно занимают значительную часть работы специалиста по клиническим исследованиям. Дело в том, что для получения объективных статистических данных найти нужное количество подходящих больных в одном городе практически невозможно. Поэтому нужно много больниц - в разных городах, и представители моей специальности очень много путешествуют, причем по воздуху: иначе бы мы теряли слишком много времени на дорогу.

Кроме того, в одной больнице пациентами будут заниматься одни и те же врачи-исследователи, будет использована одна лаборатория, один КТ-аппарат. Ошибка в дозировании, измерении опухоли или калия в крови (я уже не говорю про подлог данных) приведет к систематической неточности всех данных. Это поставит крест на всем клиническом исследовании. Но если такое случится только в одной больнице из многих участвующих в исследовании, то данные еще смогут быть достоверными.

Поначалу поездки в разные города казались мне самой настоящей романтикой. Но со временем, налетав сотни тысяч километров, я привык, и это стало обычным режимом. Как и герой Джорджа Клуни в фильме «Мне бы в небо», я стал буквально-таки профессиональным авиапассажиром: сразу нахожу самую быструю очередь на предполетном досмотре, собираю чемодан за 10 минут, в котором все имеет свое место, а схемы аэропортов знаю как свои пять пальцев.

Как правило, каждая моя командировка длится 1-2 дня. Накануне вечером вылетаю из Санкт-Петербурга в очередной город - Красноярск, Казань, Барнаул, Ростов-на Дону… Утром просыпаюсь в гостинице и еду в медицинское учреждение, где проходит испытание наш препарат. Там я общаюсь с врачами и проверяю все документы, свидетельствующие о том, что пациенты согласны принимать участие в тестировании препарата. После обеда - проверяю запасы лекарства в больнице, лабораторные образцы и все материалы, необходимые для исследования. Вечером вновь еду в аэропорт, а оттуда - обратно в Санкт-Петербург.

В дороге работаю регулярно, это уже норма: сесть в зал ожидания/такси/самолет и писать очередной отчет или письма проектному менеджеру. Я не могу сказать, что это комфортный стиль жизни, потому что ночные перелеты («зомбо-рейсы», как я их называю) или перелеты после рабочего дня не дают нормально отдохнуть или просто выспаться, но даже к этому привыкаешь. Если есть свободное время после работы и я в другом городе, то стараюсь погулять по незнакомым местам или сходить в спортзал в гостинице.

Часто мои знакомые думают, что такой график сводит с ума. Здесь, наверное, не все так однозначно. Не сказал бы, что эта работа критично отличается от многих других по загруженности. Все очень зависит от текущей ситуации и наличия проектов. Когда проект в самом разгаре и поджимают сроки, то, конечно, приходится работать и в самолете, и в такси, и дома на выходных, но это, скорее, временное явление. По крайней мере в нашей компании. В инвестиционном банкинге, например, работают намного больше, насколько я знаю. Лично мне вполне удается сочетать личную жизнь с работой. Из 15 моих коллег-мониторов семеро женаты. Коллектив у нас дружный: когда позволяет график, мы регулярно собираемся вместе в пабах.

Представителям моей профессии важен баланс выполнения инструкций и психологических навыков. Первому учат на тренингах, и без этого никак. А психологии учишься в основном сам: ищешь подход к разным исследователям, сглаживаешь конфликты, настраиваешь врачей на активную работу.

О пациентах, которые готовы на все

Скажу пару слов о документе, который называется «Информированное согласие». Не нужно думать, что проверка того факта, что пациент осознанно согласился принять участие в испытании препарата, - пустая формальность. Подписание согласия и правильное отражение этого процесса в карте больного - краеугольный камень визита монитора, проверка которых позволяет понять многое о соблюдении прав пациента.

Как получается, что человек добровольно соглашается попробовать на себе новое лекарство? Во-первых, пациенты никогда ничего не платят за участие в клиническом исследовании. А вот добровольцам могут платить, особенно когда проверяется безопасность препарата (как правило, для этого привлекают здоровых людей).

Кроме бесплатного лечения участники получают еще и и тщательное бесплатное обследование. Кстати, нередка ситуация, когда пациенты могут и вне исследования пролечиться похожими, но разрешенными к применению препаратами. Вот только не все из этих препаратов им по карману.

В других случаях пациенты соглашаются на испытание, так как уже применили все существующие методы лечения, и им ничего не помогло. У них просто не остается других вариантов, как пробовать новые, еще исследуемые препараты. Особенно это касается онкологических больных.

О плацебо и ноцебо

Плацебо-препарат (лат. placere - «понравлюсь») работает не за счет реального эффекта, а попросту потому, что положительно воспринимается пациентом, психологически на него влияет. Есть и обратное явление - ноцебо («наврежу») - когда вследствие субъективного восприятия препарата наступает ухудшение состояния.

Есть еще такой интересный термин, как рандомизация - процесс распределения субъектов исследования по группам лечения или контроля случайным образом, позволяющий свести к минимуму субъективность. Процесс нужен, чтобы не врач решал, кто чем будет лечиться (есть вероятность, что «легким» больным дадут плацебо, а «тяжелым» - исследуемый препарат), а именно случай.

Слепой метод исследования заключается в том, что пациент не знает, какой именно препарат он будет принимать: исследуемый/плацебо/препарат сравнения. Двойной слепой метод - это то же самое, но когда еще и экспериментатор (и монитор, и часто статистик) не знает, что принимает пациент. И то, и другое необходимо для снижения субъективных факторов («плацебо-эффект»), которые могут повлиять на результаты исследования.

С пациентом все понятно: если он знает, что принимает исследуемый препарат, то у него завышенные ожидания от лечения. Это может повлиять на субъективную оценку. Но и врач также дает субъективную оценку текущего состояния больного, на которую, в свою очередь, тоже может оказать влияние информация о препарате.

Существуют и так называемые уязвимые субъекты исследования. К ним относят студентов-медиков, персонал клиник, военнослужащих и заключенных, а также неизлечимо больных людей, бомжей, беженцев, несовершеннолетних, а кроме того лиц, не способных дать согласие. Если эти категории участвуют в исследовании, мы всегда контролируем, чтобы на них не было оказано давления со стороны руководства.

Ситуации, когда препарат (реальный или плацебо) не работает, а у пациента появляются тяжелые нежелательные явления, всегда прописываются в протоколе клинического исследования. Если состояние человека ухудшается или он просто решает отказаться от эксперимента, его не будут заставлять лечиться принудительно. В этом случае пациенту при необходимости оказывается медицинская помощь или он направляется к другим специалистам.

О самореализации

Возможно, кому-то покажется, что работа специалиста по клиническим исследованиям - довольно скучное канцелярское занятие, не требующее никаких особых знаний и навыков. Но это не так: я все время ощущаю на себе ответственность, ведь от моей пунктуальности и внимательности зависит то, насколько полно будут отражены возможные побочные эффекты, связанные с приемом препарата, и, что не менее важно, будут ли соблюдены права пациентов. Ведь ежедневно тысячи людей добровольно соглашаются испытать на себе лекарство, которое, возможно, через несколько лет позволит быстрее и надежнее лечить ту или иную болезнь.

Действительно ли новые препараты так эффективны? Не берусь судить - я всего лишь маленькая часть большой системы, сопровождающей лекарство от пробирки до аптечного прилавка. Но лично у меня эффект от лечения современными препаратами всегда положительный. Я связываю это с тем, что покупаю лекарства не наобум, а только после консультации с врачом и надлежащей диагностики.

Ольга Кашубина

Фото thinkstockphotos.com

Клинические испытания лекарственных средств (GCP). Этапы GCP

Процесс создания новых лекарственных средств выполняется в соответствии с международными стандартами GLP (Good Laboratory Practice Качественная лабораторная практика), GMP (Good Manufacturing Practice Качественная производственная практика) и GCP (Good Clinical Practice Качественная клиническая практика).

Клинические испытания лекарственных средств включают систематическое изучение исследуемого препарата на людях в целях проверки его лечебного действия или выявления нежелательной реакции, а также изучение всасывания, распределения, метаболизма и выведения из организма для определения его эффективности и безопасности.

Клинические исследования лекарственного средства являются необходимым этапом разработки любого нового препарата, или расширения показаний для применения лекарственного средства, уже известного врачам. На начальных этапах разработки лекарственных средств проводятся химические, физические, биологические, микробиологические, фармакологические, токсикологические и другие исследования на тканях (in vitro) или на лабораторных животных. Это так называемые доклинические исследования, целью которых является получение научными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств. Однако эти исследования не могут дать достоверной информации о том, как изучаемые препараты будут действовать у человека, так как организм лабораторных животных отличается от человеческого и по фармакокинетическим характеристикам и по реакции органов и систем на лекарства. Поэтому необходимо проведение клинических испытаний лекарственных средств у человека.

Клиническое исследование (испытание) лекарственного средство - это системное изучение лекарственного препарата посредством применения его у человека (пациента или здорового добровольца) с целью оценки его безопасности и эффективности, а также выявления или подтверждения его клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств, оценки всасывания, распределения, метаболизма, выведения и взаимодействия с другими лекарственными средствами. Решение о начале клинического исследования принимает заказчик, который несет ответственность за организацию, контроль и финансирование исследования. Ответственность за практическое проведение исследования возложена на исследователя. Как правило, спонсором являются фармацевтические компании - разработчики лекарственных средств, однако в роли спонсора может выступать и исследователь, если исследование начато по его инициативе и он несет полную ответственность за его проведение.

Клинические исследования должны проводиться в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинкской Декларации, Правилами GСP (Good Clinical Practice, Надлежащая Клиническая Практика) и действующими нормативными требованиями. До начала клинического исследования должна быть проведена оценка соотношения предвидимого риска с ожидаемой пользой для испытуемого и общества. Во главу угла ставится принцип приоритета прав, безопасности и здоровья испытуемого над интересами науки и общества. Испытуемый может быть включен в исследование только на основании добровольного информированного согласия (ИС), полученного после детального ознакомления с материалами исследования. Участвующие в испытании нового препарата пациенты (добровольцы) должны получить информацию о сути и возможных последствиях испытаний, ожидаемой эффективности лекарства, степени риска, заключить договор о страховании жизни и здоровья в порядке, предусмотренном законодательством, а во время испытаний находиться под постоянным наблюдением квалифицированного персонала. В случае возникновения угрозы здоровью или жизни пациента, а также по желанию пациента или его законного представителя руководитель клинических испытаний обязан приостановить испытания. Кроме того, клинические испытания приостанавливаются в случае отсутствия или недостаточной эффективности лекарства, а также нарушения этических норм.

Первый этап клинических испытаний ЛС осуществляется на 30 - 50 добровольцах. Следующий этап - расширенные испытания на базе 2 - 5 клиник с привлечением большого числа (нескольких тысяч) больных. При этом заполняются индивидуальные карты больных с подробным описанием результатов различных исследований - анализов крови, мочи, УЗИ и др.

Каждое лекарственное средство проходит 4 фазы (этапа) клинических исследований.

Фаза I. Первый опыт применения нового активного вещества у человека. Чаще всего исследования начинаются у добровольцев (взрослые здоровые мужчины). Главная цель исследований - решить, стоит ли продолжать работу над новым препаратом, и, если удастся, установить дозы, которые будут использоваться у пациентов во время II фазы клинических исследований. В ходе этой фазы исследователи получают предварительные данные о безопасности нового препарата и впервые описывают его фармакокинетику и фармакодинамику у человека. Иногда невозможно провести исследования I фазы у здоровых добровольцев из-за токсичности данного препарата (лечение онкологических заболеваний, СПИДа). В этом случае проводятся нетерапевтические исследования с участием пациентов с этой патологией в специализированных учреждениях.

Фаза II. Обычно это первый опыт применения у пациентов с заболеванием, для лечения которого предполагается использовать препарат. Вторая фаза делится на IIa и IIb. Фаза IIa -- это терапевтические пилотные исследования (pilot studies), так как полученные в них результаты обеспечивают оптимальное планирование последующих исследований. Фаза IIb -- это более обширные исследования у пациентов с заболеванием, которое является основным показанием к назначению нового лекарственного средства. Главная цель -- доказать эффективность и безопасность препарата. Результаты этих исследований (pivotal trial) служат основой для планирования исследований III фазы.

Фаза III. Многоцентровые испытания с участием больших (и по возможности, разнообразных) групп пациентов (в среднем 1000-3000 человек). Основная цель - получение дополнительных данных о безопасности и эффективности различных форм препарата, о характере наиболее частых нежелательных реакций и т.п. Чаще всего клинические исследования этой фазы - двойные слепые контролируемые, рандомизированные, а условия исследований максимально приближены к обычной реальной рутинной медицинской практике. Данные, полученные в клинических исследованиях III фазы, являются основой для создания инструкций по применению препарата и для решения о его регистрации Фармакологическим комитетом. Рекомендация к клиническому применению в медицинской практике считается обоснованной, если новый препарат:

• - более эффективен, чем известные препараты аналогичного действия;
• - обладает лучшей переносимостью, чем известные препараты (при одинаковой эффективности);
• - эффективен в тех случаях, когда лечение известными препаратами безуспешно;
• - более выгоден экономически, имеет более простую методику лечения или более удобную лекарственную форму;
• - при комбинированной терапии повышает эффективность уже существующих лекарственных средств, не увеличивая их токсичности.

Фаза IV. Исследования проводятся после начала продажи препарата с целью получить более подробную информацию о длительном применении в различных группах пациентов и при различных факторах риска и т.д. и таким образом более полно оценить стратегию применения лекарственного средства. В исследовании принимает участие большое количество пациентов, это позволяет выявить ранее неизвестные и редко встречающиеся нежелательные явления.

Если лекарственное средство собираются применять по новому показанию, еще не зарегистрированному, то для этого проводятся дополнительные исследования, начиная с фазы II. Наиболее часто на практике проводят открытое исследование, при котором врачу и больному известен способ лечения (исследуемый препарат или препарат сравнения).

При испытании простым слепым методом больной не знает, какой препарат он принимает (это может быть плацебо), а при использовании двойного слепого метода об этом не осведомлены ни больной, ни врач, а только руководитель испытания (в современном клиническом исследовании нового лекарственного средства участвуют четыре стороны: спонсор исследования (чаще всего это фармацевтическая компания-производитель), монитор - контрактная исследовательская организация, врач-исследователь, пациент). Кроме того, возможны тройные слепые исследования, когда ни врач, ни пациент, ни те, кто организует исследование и обрабатывает его данные, не знают назначенного лечения у конкретного пациента.

Если врачи будут знать, какой пациент лечится каким средством, они непроизвольно могут давать оценки лечению в зависимости от своих предпочтений или объяснений. Применение слепых методов повышает достоверность результатов клинического испытания, устраняя влияние субъективных факторов. Если больной знает, что он получает новое многообещающее лекарство, то эффект лечения может быть связан с его успокоением, удовлетворенностью тем, что достигнуто самое желанное лечение из возможных.

Плацебо (лат. placere - нравиться, цениться) обозначает препарат, заведомо не обладающий никакими целебными свойствами.Большой энциклопедический словарь определяет плацебо как «лекарственную форму, содержащую нейтральные вещества. Применяют для изучения роли внушения в лечебном эффекте какого-либо лекарственного вещества, в качестве контроля при исследовании эффективности новых лекарственных препаратов». испытание качество лекарство препарат

Негативные плацебо-эффекты носят название ноцебо. Если пациент знает, какие побочные действия имеются у препарата, то в 77 % случаев они возникают у него, когда он принимает плацебо. Вера в тот или иной эффект может обусловить появление побочного действия. Согласно комментарию Всемирной медицинской ассоциации к статье 29 Хельсинкской декларации, «…применение плацебо оправданно, если это не приведет к повышению риска причинения серьезного либо необратимого ущерба здоровью…», то есть если больной не останется без эффективного лечения.

Существует термин «полные слепые исследования», когда все стороны исследования не имеют информации о типе лечения у конкретного больного до завершения анализа полученных результатов.

Рандомизированные контролируемые испытания служат стандартом качества научных исследований эффективности лечения. Для исследования сначала отбираются пациенты из большого числа людей с изучаемым состоянием. Затем этих пациентов разделяют случайным образом на две группы, сопоставимые по основным прогностическим признакам. Группы формируются случайным образом (рандомизация) путем использования таблиц случайных чисел, в которых каждая цифра или каждая комбинация цифр имеет равную вероятность отбора. Это означает, что пациенты одной группы будут в среднем обладать теми же характеристиками, что и пациенты другой. Кроме того, до проведения рандомизации следует убедиться в том, что характеристики заболевания, о которых известно, что они сильно влияют на исход, встречаются в экспериментальных и контрольных группах с одинаковой частотой. Для этого надо сначала распределить пациентов по подгруппам с одинаковым прогнозом и только затем рандомизировать их отдельно в каждой подгруппе - стратифицированная рандомизация. Экспериментальная группа (группа лечения) подвергается вмешательству, которое, как ожидается, будет полезным. Контрольная группа (группа сравнения) находится в точно таких же условиях, как и первая, за исключением того, что ее пациенты не подвергаются изучаемому вмешательству.